Regorafenib met lage dosis chemotherapie en aspirine gevolgd door standaard chemotherapie bij gemetastaseerde colorectale kanker (REPROGRAM-02)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch bewezen uitgezaaide dikkedarmkanker in progressie na een eerstelijns chemotherapie +/- gerichte therapie

2. Patiënten moeten voor hun gemetastaseerde ziekte zijn behandeld met een van de volgende regimes als eerstelijnsbehandeling:

   • FOLFOX (Oxaliplatine, 5-Fluor-uracil)
   • FOLFIRI (irinotecan, 5-fluor-uracil)
   • FOLFIRINOX (irinotecan, oxaplipatine, 5-fluoro-uracil) of FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatine, 5-fluoro-uracil)
   • FOLFOX en anti-VEGFA (alleen bevacizumab)
   • FOLFIRI en anti-VEGFA (alleen bevacizumab)
   • FOLFIRINOX of FOLFOXIRI en anti-VEGFA (alleen bevacizumab)
   • FOLFOX en anti-EGFR (Epiderman Growth Factor Recepto)
   • FOLFIRI en anti-EGFR
   • FOLFIRINOX of FOLFOXIRI en anti-EGFR

   Merk op dat een chemotherapie die wordt voorgeschreven voor metastasen die optreden binnen zes maanden na het einde van een adjuvante chemotherapie, wordt beschouwd als een tweedelijnstherapie.

3. Patiënten moeten een voorgeschiedenis hebben van resistentie tegen eerstelijns chemotherapie, gedefinieerd door:

   • Ziekteprogressie tijdens de eerste lijn van hun gemetastaseerde ziekte, minder dan 3 maanden na de laatste blootstelling aan chemotherapie (zelfs een chemotherapieschema zoals hierboven vermeld of een op 5-fluoro-uracil gebaseerde onderhoudstherapie).
   • Terugval van de ziekte binnen 6 maanden na het einde van een adjuvante chemotherapie op basis van FOLFOX.
   • Terugval van de ziekte binnen 6 maanden na chirurgische resectie van metastasen na een eerstelijns chemotherapie.
4. Levensverwachting van minimaal 3 maanden
5. Vrouw of man met leeftijd ≥18 jaar oud
6. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group Wereldgezondheidsorganisatie (ECOG-WHO) ≤1 (bijlage 1),
7. Meetbare ziekte gedefinieerd volgens RECIST v1.1 (scanner of MRI)
8. Moleculaire status: patiënten die in aanmerking komen, moeten een microsatellietstabiele (MSS) status hebben, geen BRAF V600E-mutatie (B(Raf-gen, val600-to-glu)-mutatie en een bekende RAS-status (Retrovirus Associated Sequences).

9. Adequate beenmerg-, lever- en nierfuncties.

   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl; absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 keer de bovenste normaalwaarde (ULN), serumalkalinefosfatase < 5 keer ULN, aminotransferasen (AST/ALAT) ≤ 3 × ULN bij afwezigheid van levermetastasen of ≤ 5 bij aanwezigheid van leverlaesies
   • Cockcroft glomerulaire filtratiesnelheid > 50 ml/min
   • Proteïnurie <2+ (urineonderzoek met peilstok) of ≤1g/24uur
10. Geen contra-indicatie voor jodiumcontrastmiddelinjectie tijdens CT
11. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, negatieve zwangerschapstest binnen 14 dagen voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met 210 dagen na de laatste dosis regorafenib. Mannen en vrouwen moeten tijdens het onderzoek adequate anticonceptie gebruiken (indien van toepassing),
12. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming,
13. Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
14. Registratie in een nationaal zorgstelsel (inclusief CMU).

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van additionele maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan inclusie (uitgezonderd curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid en/of curatief in situ gereseceerde baarmoederhals- en/of blaascarcinoom),
2. Huidige deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent. Patiënten kunnen ten minste 21 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel worden opgenomen.
3. Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; die aandoeningen moeten met de patiënt worden besproken voordat ze aan het onderzoek worden toegevoegd;
4. Patiënt onder gerechtelijke bescherming (curatoren, autorisatie) en/of van vrijheid beroofd,
5. Geplande chirurgische ingreep binnen de eerste maand van de behandeling of elke ingreep die de timing van regorafenib-toediening tijdens de eerste maand van de behandeling zou kunnen veranderen,
6. Eerdere blootstelling aan regorafenib,
7. Eerdere blootstelling aan een andere anti-angiogene behandeling dan bevacizumab,
8. Volledig tekort aan dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD),
9. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie,
10. Zwangere of borstvoeding gevende proefpersonen,
11. Congestief hartfalen ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2, instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust),
12. Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden),
13. Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel,
14. Hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan),
15. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >150 mmHg en/of diastolische druk >100 mmHg ondanks optimale medische behandeling), of voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
16. Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaken (≥ CTCAE graad 2 dyspnoe),
17. Aanhoudende infectie >graad 2 CTCAE V5 (bijlage 6),
18. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV),
19. Actieve hepatitis B of C of chronische hepatitis B of C waarvoor behandeling met antivirale therapie nodig is,
20. Proefpersonen met epilepsie die medicatie nodig hebben,
21. Geschiedenis van orgaantransplantaat,
22. Proefpersonen met bewijs of voorgeschiedenis van een bloedingsdiathese, ongeacht de ernst,
23. Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie,
24. Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk,
25. Geschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie, intra-abdominaal abces of actieve GI-bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan opname,
26. Uitdroging CTCAE v4 graad ≥1,
27. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering,
28. Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen of symptomen,
29. Aanhoudende proteïnurie van CTCAE Graad 3 (>3,5 g/24 uur),
30. Onderwerp niet in staat om orale medicatie te slikken,
31. Elke aandoening van malabsorptie, onopgeloste toxiciteit hoger dan CTCAE (V4) Graad 1 toegeschreven aan een eerdere therapie/procedure met uitzondering van alopecia, hypothyreoïdie en door oxaliplatine geïnduceerde neuropathie ≤ Graad 2,
32. Systemische antikankertherapie inclusief cytotoxische therapie, signaaltransductieremmers, immunotherapie en hormonale therapie tijdens deze studie of binnen 3 weken,
33. Behandeling met een ander geneesmiddel voor onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie, BEHALVE voor ASPIRINE,
34. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die mogelijk een interactie aangaan met regorafenib, d.w.z. CYP3A4- of UGT1A9-inductoren/remmers (UDP-glucuronosyltransferase 1-9).