Studie van de werkzaamheid en veiligheid van NST-1024 versus placebo bij proefpersonen met hypertriglyceridemie

Inclusiecriteria:

1. Inzicht in de onderzoeksprocedures, bereidheid om zich te houden aan de studieschema's en instemming om deel te nemen aan het onderzoek door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de screening (bezoek 1 week -3]) beoordelingen;

2. Mannen of vrouwen van 18 tot en met 79 jaar;

   • Vrouwen kunnen worden ingeschreven als aan alle 3 van de volgende criteria is voldaan

     • Ze zijn niet zwanger,
     • Ze geven geen borstvoeding, en
     • Ze zijn niet van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek.

   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben bij screening (bezoek 1 [week -3]). Opmerking: Vrouwen worden niet beschouwd als in de vruchtbare leeftijd als ze voldoen aan 1 van de volgende criteria zoals gedocumenteerd door de onderzoeker:

     • Ze hebben een volledige hysterectomie of afbinding van de eileiders ondergaan voordat ze het toestemmingsformulier ondertekenden of
     • Ze zijn postmenopauzaal, gedefinieerd als ≥1 jaar sinds hun laatste menstruatie of hebben een follikelstimulerend hormoon (FSH) niveau in de menopauze.

   • Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen van wie de partner zwanger kan worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen vanaf de screening tot het einde van het onderzoek.

     o Zeer effectieve methoden om zwangerschap te voorkomen zijn anticonceptiemethoden die consequent en correct worden gebruikt en omvatten:

     • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie.
   • Mondeling
   • intravaginaal
   • transdermaal
   • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie.
   • Mondeling
   • injecteerbaar
   • Implanteerbaar
   • Intra-uterien apparaat (IUD)
   • Intra-uterien hormoonafgevend systeem
   • Bilaterale occlusie van de eileiders
   • Gesteriliseerde partner
   • Seksuele onthouding
3. Op lipidenveranderende therapie met statines of niet-statines, zoals ezetimibe, niacine >200 mg/dag, bempedonzuur, fibraten, omega-3-producten op recept, andere consumentenproducten die omega-3-vetzuren bevatten, of andere kruidenproducten of voedingssupplementen met mogelijke lipiden- en glucoseveranderende effecten. Proefpersonen moeten stabiel zijn gedurende ≥28 dagen voorafgaand aan de eerste kwalificerende TG-nulmeting (d.w.z. bezoek 1 [week -1]), en moeten daarna stabiel blijven gedurende de duur van de studiedeelname;
4. Nuchtere TG-waarden ≥500 mg/dL en ≤2000 mg/dL (gebaseerd op een gemiddelde [rekenkundig gemiddelde] van Bezoek 1 en Bezoek 2). Opmerking: In gevallen waarin het gemiddelde TG-niveau van een proefpersoon van Bezoek 1 en Bezoek 2 buiten het bereik valt voor deelname aan het onderzoek, kan een extra bezoek (Bezoek 2a) worden geregeld tot 7 dagen na Bezoek 2 voor een extra meting van vasten TG-niveaus. Als een derde monster wordt genomen, wordt de dubbelblinde behandelingsperiode gestart op basis van het gemiddelde van de hoogste TG-waarde van Bezoek 1 en 2 en de Bezoek 2a-waarde. Geen van de twee waarden die voor het rekenkundig gemiddelde worden gebruikt, kan lager zijn dan 400 mg/dL;
5. Handhaaf een stabiele dosis van alle orale en injecteerbare geneesmiddelen voor gewichtsverlies (bijv. GLP-1-receptoragonisten) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de onderzoeksperiode.
6. Bereidheid om gedurende de hele studie een stabiel dieet en lichamelijke activiteit aan te houden
7. Indien een roker, geen plannen heeft om rookgewoonten te veranderen tijdens de onderzoeksperiode.

Uitsluitingscriteria:

1. Lichaamsmassa-index >40 kg/m2;
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of 5 ½ halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is (bezoek 1 [week -3]);
3. diabetes mellitus type 1;
4. HbA1c > 8,5% bij screening (bezoek 1 [week -3]); Opmerking: Proefpersonen met een verhoogde A1c >7% en bij wie niet eerder bij de screening diabetes mellitus type 2 is vastgesteld, worden uitgesloten van het onderzoek en moeten voor verdere behandeling worden doorverwezen naar hun huisarts.
5. Geschiedenis van beroerte, hartinfarct, levensbedreigende aritmie of coronaire revascularisatie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening;
6. Geschiedenis van acute of chronische pancreatitis;
7. Geschiedenis van symptomatische galsteenziekte tenzij behandeld met cholecystectomie;
8. Voorgeschiedenis van nefrotisch bereik (>3 g/dag) proteïnurie;
9. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2
10. QTcF-interval van >450 ms.
11. Een voorgeschiedenis van bijkomende risicofactoren voor torsades de pointes (TdP) (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom)
12. Het gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen (Tabel 1);
13. Voorgeschiedenis of bewijs van belangrijke en klinisch significante hepatische, pulmonaire, renale, hematologische, gastro-intestinale (inclusief klinisch significante malabsorptie), endocriene, immunologische, dermatologische, neurologische, psychiatrische, oncologische of allergische (inclusief geneesmiddelenallergieën, maar exclusief onbehandelde of behandelde seizoensgebonden allergieën) op het moment van toediening) ziekte die de uitvoering van het onderzoek of de interpretatie van de gegevens zou verstoren;
14. Bekende stoornis of deficiëntie van lipoproteïnelipase (Fredrickson type I), apolipoproteïne C-II-deficiëntie of familiaire dysbetalipoproteïnemie (Fredrickson type III);
15. Vereiste voor peritoneale dialyse of hemodialyse voor nierinsufficiëntie;
16. Voorgeschiedenis van maligniteit, behalve personen die >5 jaar ziektevrij zijn, of bij wie de enige maligniteit behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom is;
17. Geschiedenis van bariatrische chirurgie;
18. Ongecontroleerde hypertensie;
19. Bekend als besmet met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
20. Positieve test op HIV-antilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B Core Total of hepatitis C-antilichaam bij screening (bezoek 1 [week -3]), behalve voor degenen die met succes zijn behandeld voor hepatitis C-infectie en een aanhoudende virologische respons hebben bereikt voor ≥1 jaar of die een negatieve reflex HCV RNA-test hebben;
21. Anticipatie op een grote operatie tijdens de screening of dubbelblinde behandelingsperioden van het onderzoek;
22. Behandeling met chronisch voorgeschreven farmacotherapie voor de behandeling van metabole of CV aandoeningen of wijziging van risicofactoren (bijv. antihypertensiva en antidiabetica) die ≥28 dagen voorafgaand aan de screening niet stabiel is geweest (bezoek 1 [week -3]);
23. Doorlopende behandeling met hiv-proteaseremmers, cyclofosfamide of isotretinoïne;
24. Behandeling met tamoxifen, oestrogenen of progestagenen die ≥28 dagen voorafgaand aan de screening niet stabiel is geweest (bezoek 1 [week -3]);
25. Routinematig of verwacht gebruik van alle systemische corticosteroïden. Gebruik van lokale injecteerbare, geïnhaleerde, nasale toediening of lokale corticosteroïden is toegestaan;
26. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) > 2,0 x bovengrens van normaal (ULN), klinisch bewijs van hypothyreoïdie, of schildklierhormoontherapie die ≥6 weken voorafgaand aan de screening niet stabiel is geweest (bezoek 1 [week -3]);
27. Alanine-aminotransferase of ASAT >2,5 x ULN, tenzij inspanningsgerelateerd;
28. Onverklaarbare CK-concentratie >5 × ULN of CK-verhoging als gevolg van bekende spierziekte (bijv. polymyositis, mitochondriale disfunctie);
29. Andere recente of huidige ernstige ziekte die de uitvoering van het onderzoek kan verstoren (renaal, oogheelkundig, long-, lever-, gal-, maagdarm-, psychische stoornis, infectieziekte of kanker);
30. Bloeddonatie van ≥1 pint (0,5 l) binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening (bezoek 1 [week -3]), of plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de screening (bezoek 1 [week -3]);
31. Geschiedenis van illegaal drugsgebruik of alcoholmisbruik binnen 1 jaar na screening. Alcoholconsumptie wordt gedefinieerd als gemiddeld >21 standaardglazen per week bij mannen en >14 standaardglazen per week bij vrouwen;
32. Elke aandoening of therapie die, naar de mening van de onderzoeker, een risico voor de proefpersoon kan vormen of deelname aan het onderzoek niet in het belang van de proefpersoon kan maken;
33. Slechte mentale functie of enige andere reden om te verwachten dat de proefpersoon moeite heeft om aan de vereisten van het onderzoek te voldoen; of naar de mening van de onderzoeker niet in staat zijn om te voldoen aan de onderzoeksprocedures.