LEAN kroppsmassenormalisering av OXaliplatin-basert kjemoterapi (LEANOX)

Adjuvant kjemoterapi med fluoropyrimidiner og oksaliplatin er den gjeldende verdensomspennende standarden for behandling for stadium III kolorektal kreft (CRC). Dette regimet fører til betydelige kostnader, toksisitet og ulemper for pasienten. Oksaliplatin induserer to distinkte former for nevropati: et vanlig akutt syndrom som er forbigående (dysestesi, kontrakturer og nummenhet) og en dosebegrensende kronisk sensorisk nevrotoksisitet som er kumulativ. Nevrotoksisitet er vanlig; det rammer 80 % av pasientene og blir kronisk i 15-20 % av tilfellene, noen ganger irreversibelt. Kronisk nevrotoksisitet kan påvirke dagliglivets aktiviteter alvorlig. Til dags dato har nevromodulatorer ikke klart å forhindre nevrotoksisitet, og Stop & Go-strategier, beregnet på å redusere den kumulative dosen av oksaliplatin administrert, er mer passende for palliativ behandling av avansert CRC. Nyere data støtter sannsynligheten for en kortere varighet av adjuvant behandling uten tap av effekt. Denne hypotesen er testet i flere internasjonale forsøk.

Cytotoksisk kjemoterapi skaleres vanligvis til kroppsoverflatearealet (BSA), og er foreløpig ikke justert til kroppsforholdet magert og fett (dvs. kroppssammensetning) til individuelle pasienter. Effekten av kroppssammensetning på legemiddelmetabolismen er imidlertid velkjent: det vil si at bedøvelsesmidler akkumuleres i fettvev og spesifikke forholdsregler er avgjørende for å unngå overdose. Når det gjelder kjemoterapi, kan den magre kroppsmassen (LBM) være den fremtredende egenskapen som definerer legemiddelmetabolismen. Et tema dukker opp fra nyere studier: Hos pasienter med brystkreft og behandlet med 5-FU (hvis dosering ble beregnet fra kroppsoverflaten), er alvorlig uttømming av LBM en kraftig prediktor for overdreven toksisitet. Faktisk er uttømming av LBM, som nøyaktig definert av computertomografi, en unik prediktor for klinisk uakseptabel toksisitet. Lav LBM ble vist å være en signifikant prediktor for dosebegrensende toksisitet (DLT) hos CRC-pasienter administrert 5-FU ved bruk av en konvensjonell BSA-basert dosering, og DLT ble konsentrert hos pasienter som fikk >20 mg 5FU/kg LBM. To kohorter av CRC-pasienter behandlet med oksaliplatin viste at generelle DLT-er, og spesifikt oksaliplatin-på grunn av nevropati, forekom mest hos pasienter som fikk > 3,09 mg/oksaliplatin/kg LBM. Selv om foreløpige funn er tilgjengelige i hepatocellulært karsinom, ble arealet under konsentrasjonstidskurven (AUC) for Sorafenib-kreftbehandling doblet hos pasienter med utarmet LBM (102,4 vs. 53,7ng/mL.h). som virker av interesse. Pasienter med lav muskelmasse oppfører seg som pasienter "overdosert" med kjemoterapi resulterte i dosebegrensende toksisiteter (f. dosereduksjoner, behandlingsforsinkelser eller permanent behandlingsavbrudd), uavhengig av pasientens vekt.