BMS-188667 em Crianças e Adolescentes com Artrite Reumatoide Juvenil

Comparador Ativo: Abatacept

Período duplo cego

Medicamento: Abatacept

Infusões IV, IV, 10mg/kg de peso corporal, a cada 4 semanas, 6 meses (a menos que um surto de doença tenha interrompido o paciente antes).

Outros nomes:

• Orencia

Medicamento: Abatacept

Solução, intravenosa, dose fixa de aproximadamente 10 mg/kg, com base no peso corporal do indivíduo; 500 mg para indivíduos com peso < 60kg; 750 mg para indivíduos com peso de 60 a 100 kg; e 1 grama para indivíduos com peso > 100 kg, mensalmente

Outros nomes:

• Orencia

Comparador de Placebo: Placebo

Período duplo cego

Medicamento: Placebo

Infusões IV, IV, N/A, a cada 4 semanas, 6 meses.

Experimental: Abatacept - Rótulo Aberto

Medicamento: Abatacept

Infusões IV, IV, 10mg/kg de peso corporal, a cada 4 semanas, 6 meses (a menos que um surto de doença tenha interrompido o paciente antes).

Outros nomes:

• Orencia

Medicamento: Abatacept

Solução, intravenosa, dose fixa de aproximadamente 10 mg/kg, com base no peso corporal do indivíduo; 500 mg para indivíduos com peso < 60kg; 750 mg para indivíduos com peso de 60 a 100 kg; e 1 grama para indivíduos com peso > 100 kg, mensalmente

Outros nomes:

• Orencia

Tempo para ocorrência de artrite reumatoide juvenil/artrite idiopática juvenil (ARJ/AIJ) surto da doença durante a fase duplo-cega (período B)

O tempo para exacerbação é definido como o número de dias decorridos entre a data da primeira dose no Período B e o dia do estudo em que a exacerbação da doença é confirmada.

Todos os critérios a seguir devem ser atendidos para ser definido como um flare:

• > Piora de 30% em pelo menos 3 das 6 principais variáveis ​​de resposta da ARJ/AIJ
• > Melhoria de 30% em não mais de 1 das 6 variáveis ​​do conjunto principal JRA/JIA
• ≥ 2 cm de piora deve estar presente se a avaliação global do médico ou dos pais for usada para definir o surto
• piora em ≥ 2 articulações deve estar presente se o número de articulações ativas ou articulações com limitação de movimento for usado para definir exacerbação com base em alterações no marcador substituto, taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR)

Número de participantes com uma doença de artrite reumatoide juvenil/artrite idiopática juvenil (ARJ/AIJ) com um surto durante a fase duplo-cega (período B)

Todos os critérios a seguir devem ser atendidos para ser definido como um flare:

• > Piora de 30% em pelo menos 3 das 6 principais variáveis ​​de resposta da ARJ/AIJ
• > Melhoria de 30% em não mais de 1 das 6 variáveis ​​do conjunto principal JRA/JIA
• ≥ 2 cm de piora deve estar presente se a Avaliação Global do Médico ou dos Pais for usada para definir a exacerbação
• piora em ≥ 2 articulações deve estar presente se o número de articulações ativas ou articulações com limitação de movimento for usado para definir exacerbação com base em alterações no marcador substituto, taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR)

Número de participantes com eventos adversos graves (SAEs), EAs relacionados ao tratamento, mortes, descontinuação do medicamento do estudo devido a EAs durante a fase de introdução de rótulo aberto (Período A)

EA=qualquer novo sintoma, sinal ou doença desfavorável ou agravamento de uma condição preexistente que pode não ter relação causal com o tratamento.

SAE=um evento médico que em qualquer dose resulta em morte, deficiência/incapacidade persistente ou significativa ou dependência/abuso de drogas; é uma ameaça à vida, um evento médico importante ou uma anomalia congênita/defeito congênito; ou requer ou prolonga a hospitalização. Relacionado ao tratamento = tendo relação certa, provável, possível ou inexistente com o medicamento em estudo. Morte=durante o estudo e até 28 dias após a descontinuação do estudo. Os EAs selecionados foram determinados usando o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, v14.1).

Número de participantes com eventos adversos graves (SAEs), EAs relacionados ao tratamento, mortes, descontinuação do medicamento do estudo devido a EAs durante a fase duplo-cega (Período B)

EA=qualquer novo sintoma, sinal ou doença desfavorável ou agravamento de uma condição preexistente que pode não ter relação causal com o tratamento.

SAE=um evento médico que em qualquer dose resulta em morte, deficiência/incapacidade persistente ou significativa ou dependência/abuso de drogas; é uma ameaça à vida, um evento médico importante ou uma anomalia congênita/defeito congênito; ou requer ou prolonga a hospitalização. Relacionado ao tratamento = tendo relação certa, provável, possível ou inexistente com o medicamento em estudo. Morte=durante o estudo e até 28 dias após a descontinuação do estudo. Os EAs selecionados foram determinados usando o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, v14.1).

Número de participantes com eventos adversos graves (SAEs), EAs relacionados ao tratamento, mortes, descontinuação do medicamento do estudo devido a EAs durante a fase aberta (Período C)

EA=qualquer novo sintoma, sinal ou doença desfavorável ou agravamento de uma condição preexistente que pode não ter relação causal com o tratamento. SAE=um evento médico que em qualquer dose resulta em morte, deficiência/incapacidade persistente ou significativa ou dependência/abuso de drogas; é uma ameaça à vida, um evento médico importante ou uma anomalia congênita/defeito congênito; ou requer ou prolonga a hospitalização. Relacionado ao tratamento = tendo relação certa, provável, possível ou inexistente com o medicamento em estudo. Morte=durante o estudo e até 85 dias após a descontinuação do estudo. Os EAs selecionados foram determinados usando o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, v14.1).

Alteração percentual mediana da linha de base nas variáveis ​​do conjunto principal JRA/JIA durante a fase duplo-cega (Período B)

A variação percentual da linha de base foi calculada a partir da diferença entre a linha de base e a linha de base dividida pela linha de base multiplicada por 100 e relatada como a faixa entre o percentil 25 e 75, não a faixa total; American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 JRA/JIA Core Set Variáveis ​​incluem articulações ativas, amplitude de movimento limitada, avaliação global do médico sobre a gravidade da doença, avaliação global dos pais sobre o bem-estar geral, mudança na função física medida pelo Childhood Health Questionário de Avaliação (CHAQ), velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR). A atividade da doença foi avaliada pelo médico e pelos pais em uma escala visual analógica (VAS) de 0-100 mm. Valores baixos representam baixa gravidade da doença e bom bem-estar, enquanto valores altos representam doença altamente grave e bem-estar muito ruim.

Alteração percentual mediana da linha de base em variáveis ​​do conjunto principal JRA/JIA durante a fase aberta (período C)

A variação percentual da linha de base foi calculada a partir da diferença entre a linha de base e a linha de base dividida pela linha de base multiplicada por 100 e relatada como a faixa entre o percentil 25 e 75, não a faixa total; American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 JRA/JIA Core Set Variáveis ​​incluem articulações ativas, amplitude de movimento limitada, avaliação global do médico sobre a gravidade da doença, avaliação global dos pais sobre o bem-estar geral, alteração na função física medida pelo Childhood Health Questionário de Avaliação (CHAQ), velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR). A atividade da doença foi avaliada pelo médico e pelos pais em uma escala visual analógica (VAS) de 0-100 mm. Valores baixos representam baixa gravidade da doença e bom bem-estar, enquanto valores altos representam doença altamente grave e bem-estar muito ruim.

Eventos de interesse especial durante a fase de introdução aberta (período A), incluindo infecções, eventos adversos periinfusionais (EAs), distúrbios autoimunes e malignidades

O patrocinador identificou prospectivamente categorias de EAs que podem estar associadas ao uso de medicamentos imunomoduladores, incluindo infecções, EAs peri-infusionais, distúrbios autoimunes e malignidades. Os EAs peri-infusionais são definidos como aqueles EAs de interesse especial que ocorrem durante as primeiras 24 horas após o início da infusão do medicamento do estudo. As definições de malignidades foram baseadas em eventos no MedDRA Maintenance and Support Services Organization (MSSO) malignities Structured MedDRA Query (SMQ). Distúrbios autoimunes estão alinhados com os códigos MedDRA pré-especificados de eventos de interesse sobre distúrbios autoimunes.

Eventos de Interesse Especial Durante a Fase Duplo-Cego (Período B), Incluindo Infecções, Eventos Adversos Peri-Infusionais (EAs), Distúrbios Autoimunes e Malignidades

O patrocinador identificou prospectivamente categorias de EAs que podem estar associadas ao uso de medicamentos imunomoduladores, incluindo infecções, EAs peri-infusionais, distúrbios autoimunes e malignidades. Os EAs peri-infusionais são definidos como aqueles EAs de interesse especial que ocorrem durante as primeiras 24 horas após o início da infusão do medicamento do estudo. As definições de malignidades foram baseadas em eventos no MedDRA Maintenance and Support Services Organization (MSSO) malignities Structured MedDRA Query (SMQ). Distúrbios autoimunes estão alinhados com os códigos MedDRA pré-especificados de eventos de interesse sobre distúrbios autoimunes.

Eventos de Interesse Especial Durante a Fase Aberta (Período C), Incluindo Infecções, Eventos Adversos Peri-Infusionais (EAs), Distúrbios Autoimunes e Malignidades

O patrocinador identificou prospectivamente categorias de EAs que podem estar associadas ao uso de medicamentos imunomoduladores, incluindo infecções, EAs peri-infusionais, distúrbios autoimunes e malignidades. Os EAs peri-infusionais são definidos como aqueles EAs de interesse especial que ocorrem durante as primeiras 24 horas após o início da infusão do medicamento do estudo. As definições de malignidades foram baseadas em eventos no MedDRA Maintenance and Support Services Organization (MSSO) malignities Structured MedDRA Query (SMQ). Distúrbios autoimunes estão alinhados com os códigos MedDRA pré-especificados de eventos de interesse sobre distúrbios autoimunes.

Porcentagem de participantes que obtiveram classificação pediátrica do American College of Rheumatology (ACR) 30 (ACRP30), ACR Pediatric 50, ACR Pediatric 70, ACR Pediatric 90 e taxa de resposta da taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) em estado de doença inativa

Os critérios de resposta ACRP30 foram definidos como uma melhoria ≥ 30% em relação à linha de base em ESR. As respostas ACRP 50, 70 e 90 foram definidas de forma semelhante com 50%, 70% e 90% de melhorias necessárias, respectivamente.

Número de participantes tratados com anormalidades laboratoriais marcadas durante a fase de introdução de rótulo aberto (Período A)

Anormalidades marcadas foram pré-definidas como alterações nos testes de laboratório que ocorreram após a infusão da droga e foram relatadas em relação ao intervalo normal para cada analito. Hemoglobina, 11,6-14,8 gramas por decilitro (g/dL); Hematócrito, 36,0-50,0 por cento;Eritrócitos, 3,80-5,10x10*6 células por microlitro (c/uL);Plaquetas, 140-44 células por litro (c/L);Leucócitos, 4,00-12,50 c/uL;Neutrófilos absolutos + Bandas, se <1,00x10^3 c/uL;Linfócitos absolutos, se <0,72x10^3 ou >7,50x10^3 c/uL;Eosinófilos absolutos, se >0,750X10^3 c/uL ;Alanina Aminotransferase, 0-40 unidades por litro (U/L);G-Glutamil Transferase, 0-60 U/L;Bilirrubina, 0,1-1,2 miligramas por decilitro (mg/dL);Blood Urea Nitrogen, 5,9-26,0 mg/dL;Creatinina, 0,50-1,50 mg/dL; Potássio Sérico, 3,5-5,5 miliequivalentes por litro (mEq/L); Glicose Sérica, 65-99 mg/dL; Glicose Sérica em Jejum, 65-99 mg/dL; Proteína Total, 6,0-8,5 g/dL; Albumina, 3,5-5,5 g/dL;Proteína na urina, >=4;Glicose na urina, >=4;Sangue na urina, >=4;Glóbulos vermelhos na urina >=4;Glóbulos brancos na urina, >=4.

Número de participantes tratados com anormalidades laboratoriais acentuadas durante a fase duplo-cega (Período B)

Anormalidades marcadas foram pré-definidas como alterações nos testes de laboratório que ocorreram após a infusão da droga e foram relatadas em relação ao intervalo normal para cada analito. Hemoglobina, 11,6-14,8 gramas por decilitro (g/dL); Hematócrito, 36,0-50,0 por cento;Eritrócitos, 3,80-5,10x10*6 células por microlitro (c/uL);Plaquetas, 140-44 células por litro (c/L);Leucócitos, 4,00-12,50 c/uL;Neutrófilos absolutos + Bandas, se <1,00x10^3 c/uL;Linfócitos absolutos, se <0,72x10^3 ou >7,50x10^3 c/uL;Eosinófilos absolutos, se >0,750X10^3 c/uL ;Aspartato Aminotransferase, 0-40 unidades por litro (U/L); Alanina Aminotransferase, 0-40 U/L;Blood Urea Nitrogen, 5,9-26,0 mg/dL; Sódio Sérico, 135-148 miliequivalentes por litro (mEq/L); Potássio Sérico, 3,5-5,5 mEq/L; Glicose Sérica, 65-99 mg/dL; Glicose Sérica em Jejum, 65-99 mg/dL; Proteína na urina, >=4;Sangue na urina, >=4;Glóbulos vermelhos na urina >=4;Glóbulos brancos na urina, >=4.

Número de participantes tratados com anormalidades laboratoriais marcadas durante a fase de rótulo aberto (período C)

Anormalidades marcadas foram pré-definidas como alterações nos testes de laboratório após a infusão da droga e em relação ao intervalo normal. Hemoglobina, 11,6-14,8 gramas por decilitro (g/dL); Hematócrito, 36,0-50,0 por cento;Eritrócitos,3,80-5,10x10*6 células por microlitro(c/uL);Plaquetas,140-44 células por litro(c/L);Leucócitos,4,00-12,50c/uL;Absoluto(Abs)Neutrófilos+Bandas,<1,00x10^3 c/uL; Linfócitos Abs, <0,72x10^3 ou>7,50x10^3 c/uL;Abs Eosinófilos,>0,750X10^3 c/uL;Fosfatase Alcalina,0-40 unidades por litro(U/L);Aspartato Aminotransferase,0-40 U/L;Alanina Aminotransferase,0-40U/L;G-Glutamil Transferase,0-60 U/L; Bilirrubina, 0,1-1,2 miligramas por decilitro (mg/dL); Nitrogênio ureico no sangue, 5,9-26,0 mg/dL;Creatinina, 0,50-1,50mg/dL;Inorgânico Fósforo, 2,8-6,2 U/L; Potássio Sérico, 3,5-5,5 miliequivalentes por litro (mEq/L); Glicose Sérica, 65-99 mg/dL; Glicose Sérica em Jejum, 65-99 mg/dL; Proteína Total, 6,0-8,5 g/dL; Albumina,3,5-5,5 g/dL;Proteína da urina,>=4;Glicose na urina,>=4;Sangue na urina,>=4;Glóbulos vermelhos na urina>=4;Glóbulos brancos na urina,>=4.

Número de participantes com respostas positivas anti-abatacept ou anti-CTLA4 ao longo do tempo durante a fase aberta (período C)

Durante o Período C, amostras de sangue para avaliações de imunogenicidade foram obtidas imediatamente antes do início da infusão IV de abatacept em intervalos de 3 meses durante os primeiros 2 anos do Período C, em intervalos de 6 meses depois, e novamente 28, 56 e 85 dias após a última infusão. Ensaios de imunoabsorção enzimática (ELISAs) de formato direto foram usados ​​para avaliar o antígeno 4 do linfócito T citotóxico (CTLA4) e o anticorpo anti-CTLA4-T.