Um estudo de segurança cardíaca de TH-302 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos de idade
• Tumor sólido avançado para o qual não estão disponíveis outras terapias de maior prioridade
• Status de desempenho ECOG de ) a 1
• Doença mensurável ou avaliável por RECIST 1.1
• Refratário à terapia padrão, teve recaída após a terapia padrão ou não tem terapia padrão que aumente a sobrevida em pelo menos 3 meses
• Pelo menos 3 semanas de quimioterapia ou radioterapia citotóxica anterior e pelo menos 5 meias-vidas ou 6 semanas, o que for menor, após terapia direcionada ou biológica
• Função renal aceitável definida como creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 60mL/min (pela fórmula de Cockcroft Gault)

• Função hepática aceitável definida como:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3,0 x LSN); se metástases hepáticas estiverem presentes, então ≤ 5 x LSN é permitido
• Função adequada da medula óssea (contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 células/uL; plaquetas (PLT) ≥ 100.000 células/uL)

• Condução cardíaca adequada por ECG sem evidência de bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau e preenchendo todos os seguintes critérios de ECG:

  • Frequência cardíaca 45-100 batimentos por minuto
  • Sem evidência de bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau
  • Intervalo QRS ≤ 110ms
  • Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 480ms
  • Intervalo PR ≤ 200ms
  • Nenhuma arritmia interpretada pelo cardiologista do estudo como clinicamente significativa
• Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de HCG sérico negativo, exceto histerectomia ou menopausa prévia (definida como idade ≥ 55 e doze meses consecutivos sem atividade menstrual). Pacientes do sexo feminino não devem engravidar ou amamentar durante este estudo. Pacientes masculinos e femininos sexualmente ativos devem usar controle de natalidade eficaz

Critério de exclusão:

• Recebendo medicamentos que prolongam o intervalo QT com risco de causar torsades de pointes (TdP), a menos que o ECG atenda aos critérios de inclusão em uma dose estável do medicamento e com discussão e concordância com o clínico do projeto
• História de fatores de risco para TdP, incluindo história familiar de síndrome do QT longo
• Pressão arterial (PA) sistólica sustentada >140 mm Hg ou <90 mm Hg, PA diastólica >100 mm Hg ou <60 mm Hg
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infarto do miocárdio dentro de 6 meses, doença cardíaca isquêmica sintomática instável, infecção ativa não controlada requerendo terapia sistêmica ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo
• Doença do sistema nervoso central relacionada ao câncer recém-diagnosticada ou não controlada
• Receber medicamentos que são inibidores ou indutores moderados ou fortes de CYP3A4 ou que são substratos sensíveis ou substratos com um índice terapêutico estreito de CYP3A4, CYP2D6 ou CYP2C9 (consulte o Apêndice D)
• Falta de vontade ou incapacidade de fornecer consentimento informado por escrito e cumprir o protocolo do estudo por qualquer motivo