Platine, Avastin e OLAparib em 1ª Linha (PAOLA-1)

Critério de inclusão:

I-1. Paciente do sexo feminino deve ter ≥18 anos de idade. I-2. Consentimento informado assinado e capacidade de cumprir o tratamento e acompanhamento.

I-3. Paciente com câncer de ovário I-3-1 recém-diagnosticado, câncer peritoneal primário e/ou câncer de trompa de Falópio,

I-3-2 Confirmado histologicamente (baseado em achados histopatológicos locais):

• seroso de alto grau ou
• endometrióide de alto grau ou
• outro câncer ovariano epitelial não mucinoso em uma paciente com mutação deletéria I-3-3 da linhagem germinativa BRCA 1 ou 2 em estágio avançado: estágio FIGO IIIB, IIIC ou IV da classificação FIGO de 1988.

I-4. Paciente que completou antes da randomização quimioterapia de primeira linha com platina-taxano:

1. O regime à base de platina-taxano deve consistir em um mínimo de 6 ciclos de tratamento e um máximo de 9. No entanto, se a terapia à base de platina deve ser descontinuada precocemente como resultado de toxicidade não hematológica especificamente relacionada ao regime de platina (ou seja, neurotoxicidade, hipersensibilidade, etc.), o paciente deve ter recebido um mínimo de 4 ciclos do regime de platina.
2. Quimioterapia intravenosa, intraperitoneal ou neoadjuvante à base de platina é permitida; para terapia semanal, três semanas são consideradas um ciclo. A debulking de intervalo é permitida.

I-5. O paciente deve ter recebido antes da randomização um mínimo de 3 ciclos de bevacizumabe em combinação com os 3 últimos ciclos de quimioterapia à base de platina. Apenas no caso de cirurgia de citorredução de intervalo, é permitido realizar apenas 2 ciclos de bevacizumabe em combinação com os últimos 3 ciclos de quimioterapia à base de platina. O tratamento com bevacizumabe deve ser administrado na dose de 15mg/kg a cada 3 semanas até um total de 15 meses.

I-6. A paciente deve estar antes da randomização sem evidência de doença (NED) ou em resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) de seu tratamento de primeira linha. Não deve haver nenhuma evidência clínica de progressão da doença (exame físico, imagens, CA 125) durante o tratamento de primeira linha e antes da randomização do estudo.

I-7. A paciente deve ser randomizada pelo menos 3 semanas e não mais que 9 semanas após sua última dose de quimioterapia (a última dose é o dia da última infusão) e todas as principais toxicidades da quimioterapia anterior devem ter resolvido para CTC AE grau 1 ou melhor ( exceto alopecia e neuropatia periférica).

I-8. O paciente deve ter órgão normal e função da medula óssea:

1. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL.
2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
3. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
5. Aspartato aminotransferase/Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (ASAT/SGOT)) e Alanina aminotransferase/Transaminase glutâmica piruvato sérica (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN.
6. Creatinina sérica ≤ 1,25 x LSN institucional e depuração de creatinina > 50 mL/min.

7. Paciente que não está recebendo medicação anticoagulante e tem uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​e um Tempo de Protrombina Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN.

   O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou APTT esteja dentro dos limites terapêuticos (conforme padrão médico do local). Se o paciente estiver tomando anticoagulantes orais, a dose deve ser estável por pelo menos duas semanas no momento da randomização.

8. Vareta de urina para proteinúria < 2+. Se a vareta de urina for ≥2+, a urina de 24 horas deve demonstrar <1 g de proteína em 24 horas.
9. Pressão arterial normal ou hipertensão adequadamente tratada e controlada (PA sistólica ≤ 140 mmHg e/ou PA diastólica ≤ 90 mmHg).

I-9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. I-10. A amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) do câncer primário deve estar disponível para teste de BRCA central e o resultado do teste deve estar disponível para estratificação.

I-11. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar antes da primeira dose do tratamento do estudo. (consulte o apêndice 4) I-12. Somente para a França: Na França, um sujeito será elegível para randomização neste estudo apenas se estiver afiliado ou beneficiário de uma categoria de seguridade social.

Critério de exclusão:

E-1. Origem não epitelial do ovário, da trompa de falópio ou do peritônio (i.e. tumores de células germinativas).

E-2. Tumores ovarianos de baixo potencial maligno (ex. tumores borderline) ou carcinoma mucinoso.

E-3. Paciente com câncer de endométrio primário síncrono, a menos que ambos os critérios a seguir sejam atendidos:

1. estágio <II,
2. Menos de 60 anos no momento do diagnóstico de câncer endometrial com estágio IA ou IB grau 1 ou 2, ou adenocarcinoma endometrióide estágio IA grau III OU ≥ 60 anos no momento do diagnóstico de câncer endometrial com estágio IA grau 1 ou 2 adenocarcinoma endometrióide.

Paciente com adenocarcinoma seroso ou de células claras ou carcinossarcoma do endométrio não é elegível.

E-4. Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (CDIS). Paciente com história de malignidade localizada diagnosticada há mais de 5 anos pode ser elegível desde que tenha completado sua terapia sistêmica adjuvante antes da randomização e que o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente.

Paciente com histórico de câncer de mama triplo negativo primário pode ser elegível desde que tenha concluído seu tratamento anticancerígeno definitivo há mais de 3 anos e permaneça livre de câncer de mama antes do início do tratamento do estudo.

E-5. Paciente com síndrome mielodisplásica/história de leucemia mielóide aguda E-6. Paciente tendo experimentado por pelo menos um ciclo, um atraso > 2 semanas devido à recuperação hematológica prolongada durante a quimioterapia de primeira linha E-7. Paciente recebendo radioterapia dentro de 6 semanas antes do tratamento do estudo E-8. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo e o paciente deve ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte E-9. Transplante de medula óssea alergênico prévio. E-10. Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparibe. E-11. Administração de outros medicamentos quimioterápicos simultâneos, qualquer outra terapia anticancerígena ou terapia hormonal antineoplásica, ou radioterapia simultânea durante o período de tratamento experimental (a terapia de reposição hormonal é permitida, assim como os antieméticos esteróides).

E-12. Uso crônico atual ou recente (dentro de 10 dias antes da randomização) de aspirina > 325 mg/dia.

E-13. Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 conhecidos, como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.

E-14. História prévia de crise hipertensiva (CTC-AE grau 4) ou encefalopatia hipertensiva.

E-15. Clinicamente significativo (por exemplo, ativa) doença cardiovascular, incluindo:

1. Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de ≤ 6 meses após a randomização,
2. New York Heart Association (NYHA) ≥ grau 2 insuficiência cardíaca congestiva (ICC).
3. Arritmia cardíaca mal controlada apesar da medicação (pacientes com fibrilação atrial de frequência controlada são elegíveis) ou qualquer achado anormal clinicamente significativo no ECG em repouso,
4. Doença vascular periférica grau ≥ 3 (por exemplo sintomático e interferindo nas atividades da vida diária [AVD] que requerem reparo ou revisão).

E-16. Acidente Vascular Cerebral (AVC) anterior, Ataque Isquêmico Transitório (AIT) ou Hemorragia Subaracnóidea (SAH) nos 6 meses anteriores à randomização.

E-17. História ou evidência de distúrbios hemorrágicos dentro de 6 meses antes da randomização.

E-18. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de coagulação).

E-19. História ou suspeita clínica de metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. A TC/RM do cérebro é obrigatória (dentro de 4 semanas antes da randomização) em caso de suspeita de metástases cerebrais. A RM da coluna vertebral é obrigatória (dentro de 4 semanas antes da randomização) em caso de suspeita de compressão da medula espinhal.

E-20. História ou evidência no exame neurológico de doença do sistema nervoso central (SNC), a menos que adequadamente tratada com terapia médica padrão (p. convulsões descontroladas).

E-21. Lesão traumática significativa durante 4 semanas antes da randomização. E-22. Ferida que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea. Paciente com incisões de granulação curadas por segunda intenção sem evidência de deiscência facial ou infecção é elegível, mas requer 3 exames de feridas semanais.

E-23. Histórico de fístula abdominal relacionada à terapia com VEGF ou perfuração gastrointestinal ou sangramento gastrointestinal ativo dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo.

E-24. Obstrução intestinal atual e clinicamente relevante, incluindo doença suboclusiva, relacionada à doença subjacente.

E-25. Paciente com evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.

E-26. Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento experimental ou coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.

E-27. Mulheres grávidas ou lactantes. E-28. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante seu curso de quimioterapia imediatamente antes da randomização.

E-29. Paciente incapaz de engolir medicação administrada por via oral e paciente com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação em estudo.

E-30. Paciente com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos receptores do produto.

E-31. Paciente imunocomprometido, por exemplo, com hepatite ativa conhecida (ou seja, Hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais ou paciente sabidamente sorologicamente positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).