Platine, Avastin e OLAparib in prima linea (PAOLA-1)

Criterio di inclusione:

Io-1. La paziente di sesso femminile deve avere un'età ≥18 anni. I-2. Consenso informato firmato e capacità di rispettare il trattamento e il follow-up.

I-3. Paziente con carcinoma ovarico I-3-1 di nuova diagnosi, carcinoma peritoneale primario e/o carcinoma delle tube di Falloppio,

I-3-2 Istologicamente confermato (basato su reperti istopatologici locali):

• sieroso di alto grado o
• endometrioide di alto grado o
• altro carcinoma ovarico epiteliale non mucinoso in una paziente con mutazione deleteria I-3-3 della linea germinale BRCA 1 o 2 in stadio avanzato: stadio FIGO IIIB, IIIC o IV della classificazione FIGO del 1988.

I-4. Pazienti che hanno completato prima della randomizzazione chemioterapia platino-taxano di prima linea:

1. Il regime a base di platino-taxano deve consistere in un minimo di 6 cicli di trattamento e un massimo di 9. Tuttavia, se la terapia a base di platino deve essere interrotta anticipatamente a causa di una tossicità non ematologica specificatamente correlata al regime a base di platino (es. neurotossicità, ipersensibilità ecc.), il paziente deve aver ricevuto un minimo di 4 cicli del regime platino.
2. È consentita la chemioterapia endovenosa, intraperitoneale o neoadiuvante a base di platino; per la terapia settimanale, tre settimane sono considerate un ciclo. Il debulking a intervalli è consentito.

I-5. Il paziente deve aver ricevuto prima della randomizzazione un minimo di 3 cicli di bevacizumab in combinazione con gli ultimi 3 cicli di chemioterapia a base di platino. Solo in caso di intervento chirurgico di debulking a intervalli, è consentito realizzare solo 2 cicli di bevacizumab in combinazione con gli ultimi 3 cicli di chemioterapia a base di platino. Il trattamento con bevacizumab deve essere somministrato alla dose di 15 mg/kg ogni 3 settimane fino a un totale di 15 mesi.

I-6. La paziente deve essere prima della randomizzazione senza evidenza di malattia (NED) o in risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) dal suo trattamento di prima linea. Non dovrebbero esserci prove cliniche di progressione della malattia (esame fisico, immagini, CA 125) durante il trattamento di prima linea e prima della randomizzazione dello studio.

I-7. La paziente deve essere randomizzata almeno 3 settimane e non più di 9 settimane dopo la sua ultima dose di chemioterapia (l'ultima dose è il giorno dell'ultima infusione) e tutte le principali tossicità della precedente chemioterapia devono essersi risolte al grado CTC AE 1 o migliore ( eccetto alopecia e neuropatia periferica).

I-8. Il paziente deve avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo:

1. Emoglobina ≥ 10,0 g/dL.
2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
3. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.
4. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
5. Aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (ASAT/SGOT)) e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-piruvato (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN.
6. Creatinina sierica ≤ 1,25 x ULN istituzionale e clearance della creatinina > 50 ml/min.

7. Paziente che non riceve farmaci anticoagulanti che ha un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​e un tempo di protrombina attivata (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

   L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché l'INR o l'APTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico del sito). Se il paziente assume anticoagulanti orali, la dose deve essere stabile per almeno due settimane al momento della randomizzazione.

8. Stick urinario per proteinuria < 2+. Se il dipstick urinario è ≥2+, l'urina delle 24 ore deve dimostrare <1 g di proteine ​​in 24 ore.
9. Pressione arteriosa normale o ipertensione adeguatamente trattata e controllata (pressione arteriosa sistolica ≤ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≤ 90 mmHg).

I-9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. I-10. Il campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dal cancro primario deve essere disponibile per il test BRCA centrale e il risultato del test deve essere disponibile per la stratificazione.

I-11. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile prima della prima dose del trattamento in studio. (vedi appendice 4) I-12. Solo per la Francia: in Francia, un soggetto sarà idoneo per la randomizzazione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria di previdenza sociale.

Criteri di esclusione:

E-1. Origine non epiteliale dell'ovaio, della tuba di Falloppio o del peritoneo (es. tumori a cellule germinali).

E-2. Tumori ovarici a basso potenziale di malignità (es. tumori borderline) o carcinoma mucinoso.

E-3. Paziente con carcinoma endometriale primario sincrono a meno che non siano soddisfatti entrambi i seguenti criteri:

1. stadio <II,
2. Meno di 60 anni al momento della diagnosi di carcinoma dell'endometrio con stadio IA o IB di grado 1 o 2, o adenocarcinoma endometrioide di stadio IA di grado III OPPURE ≥ 60 anni al momento della diagnosi di carcinoma dell'endometrio con stadio IA di grado 1 o 2 adenocarcinoma endometrioide.

Pazienti con adenocarcinoma sieroso o a cellule chiare o carcinosarcoma dell'endometrio non sono ammissibili.

E-4. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS). Pazienti con una storia di tumore maligno localizzato diagnosticato più di 5 anni fa possono essere ammissibili a condizione che abbia completato la sua terapia sistemica adiuvante prima della randomizzazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica.

Pazienti con anamnesi di carcinoma mammario primario triplo negativo possono essere ammissibili a condizione che abbia completato il suo trattamento antitumorale definitivo più di 3 anni fa e che rimanga libera da cancro al seno prima dell'inizio del trattamento in studio.

E-5. Paziente con storia di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta E-6. Paziente che ha manifestato per almeno un ciclo un ritardo > 2 settimane dovuto al recupero ematologico prolungato durante la chemioterapia di prima linea E-7. Paziente sottoposto a radioterapia entro 6 settimane prima del trattamento in studio E-8. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio e il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante E-9. Precedente trapianto di midollo osseo allergenico. E-10. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP, incluso olaparib. E-11. Somministrazione simultanea di altri farmaci chemioterapici, qualsiasi altra terapia antitumorale o terapia ormonale antineoplastica o radioterapia simultanea durante il periodo di trattamento di prova (la terapia ormonale sostitutiva è consentita così come gli antiemetici steroidei).

E-12. Uso cronico attuale o recente (nei 10 giorni precedenti la randomizzazione) di aspirina > 325 mg/giorno.

E-13. Uso concomitante di noti potenti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.

E-14. Storia precedente di crisi ipertensive (grado CTC-AE 4) o encefalopatia ipertensiva.

E-15. Clinicamente significativo (ad es. attivo) malattie cardiovascolari, tra cui:

1. Infarto del miocardio o angina instabile entro ≤ 6 mesi dalla randomizzazione,
2. New York Heart Association (NYHA) insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado ≥ 2.
3. Aritmia cardiaca scarsamente controllata nonostante i farmaci (i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata sono idonei) o qualsiasi reperto anomalo clinicamente significativo all'ECG a riposo,
4. Grado di malattia vascolare periferica ≥ 3 (ad es. sintomatico e interferente con le attività della vita quotidiana [ADL] che richiedono riparazione o revisione).

E-16. Precedente incidente cerebro-vascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea (SAH) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.

E-17. Storia o evidenza di disturbi emorragici nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.

E-18. Evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia (in assenza di coagulazione).

E-19. Anamnesi o sospetto clinico di metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. La TC/MRI del cervello è obbligatoria (entro 4 settimane prima della randomizzazione) in caso di sospetta metastasi cerebrale. La risonanza magnetica spinale è obbligatoria (entro 4 settimane prima della randomizzazione) in caso di sospetta compressione del midollo spinale.

E-20. Anamnesi o evidenza all'esame neurologico di malattia del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che non sia adeguatamente trattata con terapia medica standard (ad es. convulsioni incontrollate).

E-21. Lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione. E-22. Ferita che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea. Il paziente con incisioni di granulazione che guariscono per seconda intenzione senza evidenza di deiscenza facciale o infezione è idoneo ma richiede 3 esami settimanali della ferita.

E-23. Storia di fistola addominale correlata alla terapia con VEGF o perforazione gastrointestinale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti il ​​primo trattamento in studio.

E-24. Ostruzione intestinale attuale, clinicamente rilevante, inclusa la malattia subocclusiva, correlata alla malattia di base.

E-25. Paziente con evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.

E-26. Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.

E-27. Donne in gravidanza o in allattamento. E-28. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante il suo corso di chemioterapia immediatamente prima della randomizzazione.

E-29. Paziente incapace di deglutire il farmaco somministrato per via orale e paziente con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.

E-30. Paziente con nota ipersensibilità a olaparib o a uno qualsiasi dei destinatari del prodotto.

E-31. Paziente immunocompromesso, ad es. con epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei o paziente che è noto per essere sierologicamente positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).