Platine, Avastin y OLAparib en 1ª Línea (PAOLA-1)

Criterios de inclusión:

I-1. El paciente femenino debe tener ≥18 años de edad. I-2. Consentimiento informado firmado y capacidad para cumplir con el tratamiento y seguimiento.

I-3. Paciente con cáncer de ovario I-3-1 recién diagnosticado, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de las trompas de Falopio,

I-3-2 Confirmado histológicamente (basado en hallazgos histopatológicos locales):

• seroso de alto grado o
• endometrioide de alto grado o
• otro cáncer de ovario epitelial no mucinoso en una paciente con mutación nociva I-3-3 de línea germinal BRCA 1 o 2 en un estadio avanzado: estadio IIIB, IIIC o IV de FIGO de la clasificación FIGO de 1988.

I-4. Paciente que ha completado antes de la aleatorización la quimioterapia de primera línea con platino y taxanos:

1. El régimen basado en platino-taxano debe haber consistido en un mínimo de 6 ciclos de tratamiento y un máximo de 9. Sin embargo, si la terapia basada en platino debe interrumpirse antes de tiempo como resultado de toxicidad no hematológica específicamente relacionada con el régimen de platino (es decir, neurotoxicidad, hipersensibilidad, etc.), el paciente debe haber recibido un mínimo de 4 ciclos del régimen de platino.
2. Se permite la quimioterapia a base de platino por vía intravenosa, intraperitoneal o neoadyuvante; para la terapia semanal, tres semanas se consideran un ciclo. Se permite la reducción de volumen a intervalos.

I-5. El paciente debe haber recibido antes de la aleatorización un mínimo de 3 ciclos de bevacizumab en combinación con los 3 últimos ciclos de quimioterapia basada en platino. Solo en caso de cirugía citorreductora de intervalo, se permite realizar solo 2 ciclos de bevacizumab en combinación con los últimos 3 ciclos de quimioterapia basada en platino. El tratamiento con bevacizumab debe administrarse a una dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas hasta un total de 15 meses.

I-6. El paciente debe estar antes de la aleatorización sin evidencia de enfermedad (NED) o en respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) de su tratamiento de primera línea. No debe haber evidencia clínica de progresión de la enfermedad (examen físico, imágenes, CA 125) durante su tratamiento de primera línea y antes de la aleatorización del estudio.

I-7. La paciente debe ser aleatorizada al menos 3 semanas y no más de 9 semanas después de su última dosis de quimioterapia (la última dosis es el día de la última infusión) y todas las toxicidades importantes de la quimioterapia anterior deben haberse resuelto a CTC AE grado 1 o mejor ( excepto alopecia y neuropatía periférica).

I-8. El paciente debe tener una función normal de los órganos y la médula ósea:

1. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL.
2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
5. Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (ASAT/SGOT)) y alanina aminotransferasa/transaminasa sérica de piruvato glutámico (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x ULN.
6. Creatinina sérica ≤ 1,25 x LSN institucional y aclaramiento de creatinina > 50 ml/min.

7. Paciente que no recibe medicación anticoagulante que tiene un Índice Internacional Normalizado (INR) ≤1,5 ​​y un Tiempo de Protrombina Activada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN.

   Se permite el uso de anticoagulantes orales o parenterales en dosis completas siempre que el INR o el TTPA estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico del centro). Si el paciente toma anticoagulantes orales, la dosis debe ser estable durante al menos dos semanas en el momento de la aleatorización.

8. Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Si la tira reactiva de orina es ≥2+, la orina de 24 horas debe mostrar <1 g de proteína en 24 horas.
9. Presión arterial normal o hipertensión arterial adecuadamente tratada y controlada (PA sistólica ≤ 140 mmHg y/o PA diastólica ≤ 90 mmHg).

I-9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1. I 10. La muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) del cáncer primario debe estar disponible para la prueba central BRCA y el resultado de la prueba debe estar disponible para la estratificación.

I-11. Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. (ver anexo 4) I-12. Solo para Francia: en Francia, un sujeto será elegible para la aleatorización en este estudio solo si está afiliado o es beneficiario de una categoría de seguridad social.

Criterio de exclusión:

E-1. Origen no epitelial del ovario, la trompa de Falopio o el peritoneo (es decir, tumores de células germinales).

E-2. Tumores de ovario de bajo potencial maligno (p. tumores borderline) o carcinoma mucinoso.

E-3. Paciente con cáncer de endometrio primario sincrónico a menos que se cumplan los dos criterios siguientes:

1. etapa <II,
2. Menos de 60 años en el momento del diagnóstico de cáncer de endometrio en estadio IA o IB de grado 1 o 2, o adenocarcinoma endometrioide en estadio IA de grado III O ≥ 60 años en el momento del diagnóstico de cáncer de endometrio en estadio IA de grado 1 o 2 adenocarcinoma endometrioide.

Las pacientes con adenocarcinoma seroso o de células claras o carcinosarcoma del endometrio no son elegibles.

E-4. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS). La paciente con antecedentes de neoplasia maligna localizada diagnosticada hace más de 5 años puede ser elegible siempre que haya completado su tratamiento sistémico adyuvante antes de la aleatorización y que la paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica.

La paciente con antecedentes de cáncer de mama triple negativo primario puede ser elegible siempre que haya completado su tratamiento anticanceroso definitivo hace más de 3 años y permanezca libre de cáncer de mama antes del inicio del tratamiento del estudio.

E-5. Paciente con antecedentes de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda E-6. Paciente que haya experimentado durante al menos un ciclo, un retraso > 2 semanas debido a una recuperación hematológica prolongada durante la quimioterapia de primera línea E-7. Paciente que recibe radioterapia en las 6 semanas anteriores al tratamiento del estudio E-8. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y el paciente debe haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor E-9. Trasplante de médula ósea alergénico previo. E-10. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido olaparib. E-11. Administración simultánea de otros medicamentos de quimioterapia, cualquier otra terapia contra el cáncer o terapia hormonal antineoplásica, o radioterapia simultánea durante el período de tratamiento del ensayo (se permite la terapia de reemplazo hormonal al igual que los antieméticos esteroideos).

E-12. Uso crónico actual o reciente (dentro de los 10 días previos a la aleatorización) de aspirina > 325 mg/día.

E-13. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir.

E-14. Historia previa de crisis hipertensiva (CTC-AE grado 4) o encefalopatía hipertensiva.

E-15. Clínicamente significativo (p. activo) enfermedad cardiovascular, incluyendo:

1. Infarto de miocardio o angina inestable dentro de ≤ 6 meses de la aleatorización,
2. New York Heart Association (NYHA) ≥ grado 2 insuficiencia cardíaca congestiva (CHF).
3. Arritmia cardíaca mal controlada a pesar de la medicación (los pacientes con fibrilación auricular de frecuencia controlada son elegibles) o cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en el ECG en reposo,
4. Enfermedad vascular periférica grado ≥ 3 (p. sintomáticos e interfiriendo con las actividades de la vida diaria [AVD] que requieren reparación o revisión).

E-16. Accidente cerebrovascular previo (CVA), ataque isquémico transitorio (TIA) o hemorragia subaracnoidea (SAH) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.

E-17. Antecedentes o evidencia de trastornos hemorrágicos dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.

E-18. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de coagulación).

E-19. Antecedentes o sospecha clínica de metástasis cerebrales o compresión medular. La TC/RM del cerebro es obligatoria (dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización) en caso de sospecha de metástasis cerebrales. La resonancia magnética espinal es obligatoria (dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización) en caso de sospecha de compresión de la médula espinal.

E-20. Antecedentes o evidencia en el examen neurológico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC), a menos que se trate adecuadamente con terapia médica estándar (p. convulsiones no controladas).

E-21. Lesión traumática significativa durante las 4 semanas previas a la aleatorización. E-22. Herida que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea. Los pacientes con incisiones de granulación que cicatrizan por segunda intención sin evidencia de dehiscencia facial o infección son elegibles pero requieren 3 exámenes semanales de la herida.

E-23. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal o hemorragia gastrointestinal activa relacionada con la terapia con VEGF en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio.

E-24. Obstrucción intestinal clínicamente relevante actual, incluida la enfermedad suboclusiva, relacionada con la enfermedad subyacente.

E-25. Paciente con evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.

E-26. Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

E-27. Mujeres embarazadas o lactantes. E-28. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante su curso de quimioterapia inmediatamente antes de la aleatorización.

E-29. Paciente incapaz de tragar la medicación administrada por vía oral y paciente con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.

E-30. Paciente con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los destinatarios del producto.

E-31. Paciente inmunocomprometido, p. ej., con hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C) debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales o paciente que se sabe que es serológicamente positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).