Эффективность таргетной терапии в сочетании с химиотерапией у пациентов с прогрессирующим EGFR-положительным НМРЛ с сопутствующими мутациями управляющего гена

Критерии включения:

1. Добровольно участвовать в клинических исследованиях, полностью понимать, информировать и подписывать формы информированного согласия (Форма информированного согласия, ICF), желая следовать и быть в состоянии выполнить все процедуры исследования.
2. Возраст от 18 до 80 лет (при критических значениях) при подписании МКФ.
3. Гистопатологическая или гемологическая диагностика НМРЛ фазы IIIB или IV (версия 8 AJCC), который не может быть хирургическим или радиотерапевтическим.
4. Пациенты никогда не получали системного лечения по всему телу по поводу фазы IIIB или IV НМРЛ (исключая неоадъювантную или адъювантную химиотерапию).
5. Известные мутации чувствительности EGFR с одновременными мутациями других генов-драйверов, таких как T790M, TP53, RB1, PTEN, CDKN, PIK3A, DDR, KRAS и так далее.
6. Окончание несистематической противоопухолевой терапии наступает не ранее, чем через 2 недели после окончания приема исследуемого препарата, а связанные с лечением НЯ восстанавливаются до СТСАЕ 4,03 до 1-го уровня (за исключением выпадения волос 2-го уровня).
7. В течение 4 недель до рандомизации, по крайней мере, одно измеримое целевое поражение, оцененное с помощью irRC в соответствии с требованиями RECIST 1.1.
8. Оценка ECOG PS за 7 дней до первого приема исследуемого препарата равнялась 0 или 1.
9. Ожидаемый срок службы составляет более 12 недель.
10. Функция основного органа находится в норме, т.е. соответствует следующим критериям (отсутствие переливания крови, альбумина, производства рекомбинантных тромбоцитов человека или лечения колониестимулирующим фактором (CSF) в течение 14 дней до первого применения препарата в этом исследовании):

(1). Абсолютное количество нейтрофилов >15,0 x 10^9/л; (2). Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л; (3). гемоглобины ≥ 90 г/л; (4). Общий билирубин ≤,5 x ВГН (за исключением синдрома Жильбера, общий билирубин ≤ 3,0 мг/дл); (5). АСТ (SGOT) ≤ 2,5 х ВГН, для пациентов с метастазами в печень ≤ 5,0 х ВГН; (6). АЛТ (SGPT) составляет 2,5 х ВГН, для пациентов с метастазами в печень ≤5,0 х ВГН; (7). Функция свертывания: активированная часть времени фермента свертывания крови (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, исходное время фермента свертывания крови (PT) или международное стандартизированное отношение (INR) ≤ 1,5 x ULN; (8). Креатинин ≤1,5xВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин (метод Кокрофта-Голта).

11. Пациенты женского пола должны соответствовать одному из следующих требований:

1. . Менопауза (определяется как отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года и отсутствие других причин для подтверждения, кроме менопаузы);
2. . Проведена стерилизация (удаление яичников и/или матки);
3. . Фертильность, но должны соответствовать: сывороточные тесты на беременность должны быть отрицательными в течение 7 дней после рандомизации и согласие на использование 1% ежегодного коэффициента неэффективности контрацепции или на поддержание воздержания (избегание гетеросексуальных контактов) (по крайней мере, через 120 дней после подписания формы информированного согласия) до последнего введения препарата) (ежегодная частота неэффективности методов контрацепции, включая двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормонов, подавляющих овуляцию, выпуск внутриматочных и внутриматочных противозачаточных средств) и внутриматочных противозачаточных средств.

12. Пациенты мужского пола должны соответствовать требованию согласия на воздержание (избегание гетеросексуальных половых контактов) или на использование противозачаточных средств, при условии, что, когда партнер является женщиной детородного возраста или беременной, пациенты мужского пола должны соблюдать воздержание или использовать презервативы для предотвращения заражения эмбриону во время лечения и в течение не менее 150 дней после окончания введения препарата. Регулярное воздержание (т. календарные дни, периоды овуляции, базовая температура тела или контрацепция на поздних стадиях) и эякуляция in vitro являются нестандартными методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. Получал любое из следующих видов лечения: ранее получал системную противоопухолевую терапию (кроме неоадъювантной или адъювантной химиотерапии); В течение 4 нед до первого введения препарата лучевой терапией было обработано более 30% костного мозга или проведено облучение большой площади (кроме паллиативной лучевой терапии с целью купирования боли только при нецелевых поражениях); Другая противоопухолевая терапия, включая молекулярную таргетную терапию (EGFR TKI, ингибиторы ангиогенеза и т. д.), иммунотерапию (например, клеточную иммунотерапию анти-PD-1 или PD-L1), другие экспериментальные лекарственные терапии и т. д.
2. Обширное хирургическое вмешательство было выполнено в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
3. Пациенты принимали (или не могли прекратить прием) определенные лекарства или растительные добавки, которые, как известно, являются сильными индукторами цитопигмента P450 (CYP450) 3A4 в течение 1 недели до первого введения исследуемого препарата.
4. Пациенты с дисфагией или возможными нарушениями всасывания по определению исследователя.
5. В течение 5 лет или одновременно появляются другие активные злокачественные новообразования. В группу могут быть включены вылеченные ограниченные опухоли, такие как базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак предстательной железы in situ, рак шейки матки in situ и т.д.
6. У больных с метастазами в головной мозг можно было бы исключить следующее: наибольший диаметр очагов метастазирования в головной мозг составляет менее 2 см и отсутствуют явные симптомы; метастатические поражения головного мозга имеют контроль и стабильность более 4 недель.
7. Электрокардиограмма покоя (ЭКГ) в ритме, проводимости и морфологически аномальном клиническом значении, таком как полная блокада левой ножки пучка Гиса, Ⅱ степени выше блокады сердца, период интервала PR> 250 миллисекунд и т. д.; инфаркт миокарда произошел в течение 6 месяцев; наличие факторов риска удлинения интервала QT или усиления аритмии, таких как сердечная недостаточность, умеренная или тяжелая гипокалиемия, диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапная смерть в возрасте до 40 лет в анамнезе родственник первой степени родства; средний интервал QT (QTcF) после 3 корректировок электрокардиограммы Фридериции: > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин.
8. Беременные или кормящие женщины.
9. Вирус гепатита В (HBsAg положительный, HBV-ДНК >1000 имп/мл и АСТ или АЛТ>2,0xВГН), инфекция вируса гепатита С или ВИЧ-инфекция, которая не контролируется или находится в активной стадии.
10. Другие неконтролируемые сопутствующие заболевания включают, но не ограничиваются ими, инфекционные или активные инфекции.
11. История эпилепсии, психических заболеваний или других социальных факторов, которые ограничивают соблюдение программы.
12. Исследователь считает нецелесообразным участие в данном исследовании.