Eltrombopag+hATG+CsA vs. hATG+CsA bij kinderen met ernstige AA

Deze studie zal de veiligheid en werkzaamheid evalueren van de combinatie eltrombopag met standaard hATG/CSA als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met SAA. Het primaire eindpunt is het schatten van de snelheid van volledige hematologische respons binnen vier maanden na het einde van de behandeling. Secundaire eindpunten zijn waarschijnlijkheid van terugval, herstel van het hematologisch bloedbeeld binnen 6 en 12 maanden na de behandeling, overleving, klonale evolutie naar myelodysplasie en leukemie

Aplastische anemie kan effectief worden behandeld met allogene beenmergtransplantatie en immunosuppressieve therapie met paard-anti-thymocytenglobuline (h-ATG) en cyclosporine (CsA), waardoor een vergelijkbare langetermijnoverleving van ongeveer 80% kan worden bereikt. Een derde van de patiënten die met h-ATG/CsA worden behandeld, reageert echter niet en 25-30% van de responders valt terug. De analyse van onze klinische gegevens suggereert dat de meerderheid van de waargenomen hematologische reacties na initiële h-ATG/CsA gedeeltelijk zijn, waarbij slechts een paar patiënten een normaal bloedbeeld bereiken, en ongeveer 10% neigt naar ciclosporine-afhankelijkheid. Hoewel ATG/CsA bij paarden een belangrijke stap voorwaarts betekende in de behandeling van SAA, beperken aandoeningen als refractair verloop van de ziekte, onvolledige respons, terugval en klonale evolutie het succes van deze behandeling. Er zijn dus nieuwe regimes nodig om deze beperkingen te overwinnen en een beter alternatief voor stamceltransplantatie te bieden.

Een mogelijkheid om de kwaliteit van hematologische reacties te verbeteren, is het beïnvloeden van de onderliggende stamcelfunctie. Eerdere pogingen om de respons door hematopoëtische cytokines, waaronder erytropoëtine en G-CSF, te verbeteren, zijn mislukt. Trombopoëtine is de belangrijkste endogene regulator van de productie van bloedplaatjes. Daarnaast heeft TPO ook stimulerende effecten op primitieve multilineage voorlopers en stamcellen in vitro en diermodellen. Eltrombopag (Revolade), een orale 2e generatie TPO-agonist met kleine moleculen, is goedgekeurd voor de behandeling van chronische immuuntrombocytopenische purpura en SAA die onvoldoende reageerden op immunosuppressieve therapie. Eltrombopag verhoogt het aantal bloedplaatjes bij gezonde proefpersonen en bij trombocytopenische patiënten, en heeft onlangs klinisch significante hematologische reacties laten zien bij refractaire SAA-patiënten. Het doel van deze studie is om het hematologische responspercentage en de kwaliteit ervan te verbeteren, en om late complicaties zoals terugval en klonale progressie te voorkomen, door eltrombopag toe te voegen aan de standaard immunosuppressieve therapie. de eerste therapielijn bij patiënten met SAA. Het primaire eindpunt is de schatting van de snelheid van volledige hematologische respons in 4 maanden. Secundaire eindpunten zijn waarschijnlijkheid van terugval, robuust herstel van het hematologisch bloedbeeld binnen 6 en 12 maanden na de behandeling, overleving, klonale evolutie naar myelodysplasie en leukemie.

Dit is een proef gericht op het verhogen van het totale responspercentage na 4 maanden. De steekproefomvang is berekend op basis van de hypothese dat de experimentele behandeling het responspercentage na 4 maanden met 20% zal verhogen in vergelijking met de standaard IST-behandelingsarm. Onder deze aannames is de steekproefomvang om de nulhypothese te verwerpen n=100 patiënten, 50 patiënten in elke behandelarm; alpha-fout 0,05; vermogen 0,75.