Förfining av adjuvansbehandling vid endometriecancer baserat på molekylära egenskaper (RAINBO)

Deltagare i de fyra RAINBO-prövningarna bör vara berättigade enligt inklusions- och exkluderingskriterierna för både det övergripande RAINBO-studieprogrammet och den kliniska prövningen som de tilldelats baserat på den molekylära profilen.

Inklusionskriterier för det övergripande RAINBO-programmet:

• Histologiskt bekräftad diagnos av endometriecancer (EC) av följande histotyper: endometrioid endometriekarcinom, serös endometriecarcinom, uterin clear cell carcinom, dedifferentierat och odifferentierat endometriecarcinom, livmodercarcinosarkom och blandade endometriekarcinom av histotypen.
• Fullständig molekylär klassificering utförd enligt den diagnostiska algoritmen som beskrivs i WHO 2020 (5:e upplagan, IARC, Lyon, 2020)
• Hysterektomi och bilateral salpingo-ooforektomi med eller utan lymfadenektomi eller sentinel node biopsi, utan makroskopisk restsjukdom efter operation
• Inga fjärrmetastaser som fastställts av före- eller postkirurgisk bildbehandling (CT-skanning av bröst, buk och bäcken eller PET-CT-skanning av hela kroppen)
• WHO prestationsstatus 0, 1 eller 2
• Förväntad start av adjuvant behandling (om tillämpligt) inom 10 veckor efter operationen
• Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning
• Skriftligt informerat samtycke för deltagande i en av RAINBO-studierna, tillstånd för bidrag av ett vävnadsblock för översättningsforskning och tillstånd för användning och delning av data för det övergripande forskningsprojektet enligt den lokala etikkommitténs krav.

Uteslutningskriterier övergripande RAINBO-programmet:

• Historik av en annan primär malignitet, med undantag för icke-melanom hudcancer, under de senaste 5 åren
• Tidigare bäckenstrålning

P53abn-RED-försöket

Inklusionskriterier:

• p53 onormal EC
• Histologiskt bekräftat stadium I (med invasion) II eller III EC
• WHO prestationsresultat 0-1
• Kroppsvikt > 30 kg

• Tillräcklig systemisk organfunktion:

  • Kreatininclearance (> 40 cc/min): Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beräknat kreatinin CL>40 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.
  • Tillräcklig benmärgsfunktion: hemoglobin >9,0 g/dl, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l, trombocytantal ≥75 x 109/l.
  • Adekvat leverfunktion: bilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare, OCH ALT (SGPT) och/eller AST ( SGOT) ≤2,5 x ULN

Exklusions kriterier:

• Patogen POLE-mutation(er)
• Felaktig reparationsbrist
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP
• Historik om allogen organtransplantation
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• All tidigare behandling med en PARP-hämmare, inklusive olaparib
• Historik med aktiv primär immunbrist
• Historik eller tecken på hemorragiska störningar inom 6 månader före randomisering
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med drag som tyder på MDS/AML
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• Aktiv infektion, inklusive: tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd, och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunosystem -bristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
• Medicinskt eller psykologiskt tillstånd som enligt utredaren inte skulle tillåta patienten att slutföra studien eller underteckna ett meningsfullt informerat samtycke.

MMRd-GREEN-försöket

Inklusionskriterier:

• Felaktig reparation bristfällig EC
• Histologiskt bekräftad steg III EC eller steg II EC med betydande lymfvaskulär rymdinvasion (LVSI)
• WHO prestationsresultat 0-1
• Kroppsvikt > 30 kg

• Tillräcklig systemisk organfunktion:

  • Kreatininclearance (> 40 cc/min): Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beräknat kreatinin CL>40 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.
  • Tillräcklig benmärgsfunktion: hemoglobin >9,0 g/dl, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l, trombocytantal ≥75 x 109/l.
  • Adekvat leverfunktion: bilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). <<Detta gäller inte patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast tillåts i samråd med sin läkare.>> OCH ALT (SGPT) och/eller AST (SGOT) ≤2,5 x ULN

Exklusions kriterier:

• Patogen POLE-mutation(er)
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av prövningsläkemedlet (IMP)
• Historik om allogen organtransplantation
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• All tidigare behandling med en PD(L)1-hämmare, inklusive durvalumab.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av durvalumab. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IMP.

• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab med undantag av:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion).
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande.
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
• Historik med aktiv primär immunbrist

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren får inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller human immunbrist virus (positiva HIV 1/2 antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Medicinskt eller psykologiskt tillstånd som enligt utredaren inte skulle tillåta patienten att slutföra studien eller underteckna ett meningsfullt informerat samtycke.

NSMP-ORANGE-försöket

Inklusionskriterier:

• NSMP EC
• Histologiskt bekräftad stadium II EC med betydande LVSI eller stadium III EC
• ER positiv EC
• WHO prestationsstatus 0-1

Exklusions kriterier:

• Patogen POLE-mutation(er)
• Felaktig reparationsbrist
• p53 abnormitet

POLEmut-BLUE-försöket

Inklusionskriterier:

• Patogen POLE-mutation(er)
• Histologiskt bekräftat stadium I-III EC
• Patientsamtycke måste erhållas på lämpligt sätt i enlighet med tillämpliga lokala och regulatoriska krav. Varje patient måste underteckna ett samtyckesformulär innan de registreras i prövningen för att dokumentera sin vilja att delta. En liknande process måste följas för platser utanför Kanada enligt deras respektive kooperativa grupps rutiner.
• Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning. Patienter som är inskrivna i denna prövning måste behandlas och följas på det deltagande centret. Utredarna måste försäkra sig om att patienterna som är inskrivna i denna studie kommer att vara tillgängliga för fullständig dokumentation av behandlingen, biverkningar och uppföljning
• Patienter måste gå med på att återvända till sin primärvårdsinrättning för eventuella biverkningar som kan inträffa under prövningens gång.

Exklusions kriterier:

- Oförmåga att registreras på studien inom 10 veckor efter hysterektomi