Forfining af adjuverende behandling ved endometriecancer baseret på molekylære egenskaber (RAINBO)

Deltagere i de fire RAINBO-forsøg bør være kvalificerede i henhold til inklusions- og eksklusionskriterierne for både det overordnede RAINBO-forsøgsprogram og det kliniske forsøg, som de er tildelt baseret på den molekylære profil.

Inklusionskriterier for det overordnede RAINBO-program:

• Histologisk bekræftet diagnose af endometriecancer (EC) af følgende histotyper: endometrioid endometriecarcinom, serøst endometriecarcinom, uterin clear cell carcinoma, dedifferentieret og udifferentieret endometriecarcinom, uterin carcinosarkom og blandede endometriecarcinomer af histotypen.
• Fuld molekylær klassificering udført efter den diagnostiske algoritme beskrevet i WHO 2020 (5. udgave, IARC, Lyon, 2020)
• Hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi med eller uden lymfadenektomi eller sentinel node biopsi, uden makroskopisk restsygdom efter operation
• Ingen fjernmetastaser bestemt ved præ- eller postkirurgisk billeddannelse (CT-skanning af bryst, mave og bækken eller PET-CT-scanning af hele kroppen)
• WHO præstationsstatus 0, 1 eller 2
• Forventet start af adjuverende behandling (hvis relevant) inden for 10 uger efter operationen
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning
• Skriftligt informeret samtykke til deltagelse i et af RAINBO-forsøgene, tilladelse til bidrag af en vævsblok til translationsforskning og tilladelse til brug og deling af data til det overordnede forskningsprojekt i henhold til kravene fra den lokale etiske komité.

Udelukkelseskriterier overordnet RAINBO-program:

• Anamnese med en anden primær malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft, inden for de seneste 5 år
• Tidligere bækkenstråling

p53abn-RED forsøget

Inklusionskriterier:

• p53 unormal EC
• Histologisk bekræftet stadium I (med invasion) II eller III EC
• WHO Performance score 0-1
• Kropsvægt > 30 kg

• Tilstrækkelig systemisk organfunktion:

  • Kreatininclearance (> 40 cc/min): Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling for bestemmelse af kreatininclearance.
  • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion: hæmoglobin >9,0 g/dl, absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l, trombocyttal ≥75 x 109/l.
  • Tilstrækkelig leverfunktion: bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil være tilladt i samråd med deres læge, OG ALT (SGPT) og/eller AST ( SGOT) ≤2,5 x ULN

Ekskluderingskriterier:

• Patogen POLE mutation(er)
• Uoverensstemmelse reparationsmangel
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP
• Historie om allogen organtransplantation
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer, inklusive olaparib
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Anamnese eller tegn på hæmoragiske lidelser inden for 6 måneder før randomisering
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Aktiv infektion, herunder: tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immuno -mangelvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Medicinsk eller psykologisk tilstand, som efter investigators mening ikke ville tillade patienten at fuldføre undersøgelsen eller underskrive et meningsfuldt informeret samtykke.

MMRd-GRØN retssagen

Inklusionskriterier:

• Mismatch reparation mangelfuld EC
• Histologisk bekræftet trin III EC eller trin II EC med væsentlig lymfakulær ruminvasion (LVSI)
• WHO Performance score 0-1
• Kropsvægt > 30 kg

• Tilstrækkelig systemisk organfunktion:

  • Kreatininclearance (> 40 cc/min): Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling for bestemmelse af kreatininclearance.
  • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion: hæmoglobin >9,0 g/dl, absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l, trombocyttal ≥75 x 109/l.
  • Tilstrækkelig leverfunktion: bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). <<Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.>> OG ALT (SGPT) og/eller AST (SGOT) ≤2,5 x ULN

Ekskluderingskriterier:

• Patogen POLE mutation(er)
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemiddel (IMP)
• Historie om allogen organtransplantation
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Enhver tidligere behandling med en PD(L)1-hæmmer, inklusive durvalumab.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af durvalumab. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis IMP.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab med undtagelse af:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende.
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Anamnese med aktiv primær immundefekt

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegeners syndrom. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefekt virus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Medicinsk eller psykologisk tilstand, som efter investigators mening ikke ville tillade patienten at fuldføre undersøgelsen eller underskrive et meningsfuldt informeret samtykke.

NSMP-ORANGE forsøget

Inklusionskriterier:

• NSMP EF
• Histologisk bekræftet fase II EC med væsentlig LVSI eller fase III EC
• ER positiv EC
• WHO præstationsstatus 0-1

Ekskluderingskriterier:

• Patogen POLE mutation(er)
• Uoverensstemmelse reparationsmangel
• p53 abnormitet

POLEmut-BLUE forsøget

Inklusionskriterier:

• Patogen POLE mutation(er)
• Histologisk bekræftet stadium I-III EC
• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring inden tilmelding til forsøget for at dokumentere deres villighed til at deltage. En lignende proces skal følges for steder uden for Canada i henhold til deres respektive samarbejdsgruppes procedurer.
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er tilmeldt dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center. Efterforskere skal sikre sig, at de patienter, der er tilmeldt dette forsøg, vil være tilgængelige for fuldstændig dokumentation af behandlingen, uønskede hændelser og opfølgning
• Patienter skal acceptere at vende tilbage til deres primære plejecenter for eventuelle uønskede hændelser, der kan opstå i løbet af forsøget.

Ekskluderingskriterier:

- Manglende evne til at blive registreret på undersøgelse inden for 10 uger efter hysterektomiproceduren