Obeticholsyre (OCA) ved primær skleroserende cholangitis (PSC) (AESOP)

Inklusionskriterier:

• Skal have haft en diagnose PSC (baseret på kolangiografi på ethvert tidspunkt).
• Alkalisk fosfatase ved screening ≥2x ULN.
• Total bilirubin ved screening

• For deltagere med samtidig inflammatorisk tarmsygdom (IBD):

  1. Koloskopi (hvis deltageren har tyktarm) eller anden passende endoskopisk procedure inden for 12 måneder efter dag 0, der bekræfter ingen dysplasi eller kolorektal cancer
  2. Deltagere med Crohns sygdom (CD) skal have været i remission som defineret af et Crohns sygdomsaktivitetsindeks (CDAI)
  3. Deltagere med colitis ulcerosa (UC) skal enten have været i remission eller have haft mild sygdom. Remission blev defineret som en delvis Mayo-score på ≤2 uden individuel sub-score, der oversteg 1. Mild sygdom blev defineret som en delvis Mayo-score på ≤3 uden individuel sub-score, der oversteg 1 point.
• For deltagere, der får UDCA som en del af deres standardbehandling, skal dosis have været stabil i ≥3 måneder før og inklusive dag 0 og må ikke have overskredet 20 mg/kilogram/dag i dette tidsrum.
• Deltagere, der får biologiske behandlinger (f.eks. anti-tumor-nekrosefaktor eller anti-integrin monoklonale antistoffer), immunsuppressiva, systemiske kortikosteroider eller statiner, skal have været på en stabil dosis i ≥3 måneder før og inklusive dag 0 og bør planlægge at forblive på en stabil dosis under hele forsøget.
• Prævention: kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have brugt ≥1 effektiv præventionsmetode (≤1 % fejlrate) til prævention under forsøget og indtil 4 uger efter den sidste dosis af IP (inklusive LTSE-doser).

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på en sekundær årsag til skleroserende kolangitis ved screening.
• Immunoglobulin G4 (IgG4) >4x ULN ved screening eller tegn på IgG4 skleroserende cholangitis.
• Lille duct cholangitis i fravær af store duct sygdom.

• Tilstedeværelse af kliniske komplikationer af kronisk leversygdom eller klinisk signifikant leverdekompensation, herunder:

  • Nuværende Child Pugh-klassifikation B eller C
  • Anamnese med eller aktuel diagnose eller mistanke om kolangiocarcinom eller anden hepatobiliær malignitet eller galdevejsdysplasi.
  • Anamnese med levertransplantation eller nuværende model for leversygdomsscore i slutstadiet ≥12
  • Anamnese med eller aktuel cirrhose med komplikationer, herunder anamnese eller tilstedeværelse af spontan bakteriel peritonitis hepatocellulært karcinom eller hepatisk encefalopati (som vurderet af investigator)
  • Aktuel kendt portalhypertension med komplikationer, herunder kendte gastriske eller store esophageal-varicer, dårligt kontrolleret eller vanddrivende resistent ascites, anamnese med varicealblødninger eller relaterede terapeutiske eller profylaktiske indgreb (f.eks. betablokkere, indsættelse af varicealbånd eller transjugulær intrahepatisk portosystemisk portosystem) .
  • Anamnese med eller nuværende hepatorenalt syndrom (type I eller II) eller screening af serumkreatinin >2 mg/deciliter (178 mikromol/liter [L]).
  • Blodpladetal
• Aktuel klinisk evidens for dominerende forsnævringer, der blev anset for at være klinisk relevante efter investigator eller nuværende galdestent ved screening.
• Aktuel kolecystitis eller tegn på aktuel galdevejsobstruktion på grund af galdesten. Asymptomatiske galdesten, der ikke blev betragtet som en sikkerhedsrisiko efter investigatorens opfattelse, kunne have været acceptable efter drøftelse og aftale med lægemonitoren.
• Colondysplasi inden for ≤5 år før dag 0.
• Historie om tyndtarmsresektion.
• Anamnese med andre kroniske leversygdomme, herunder, men ikke begrænset til, primær biliær cholangitis (PBC), alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk fedtleversygdom, autoimmun hepatitis, hepatitis B-virus (medmindre serokonverteret og ingen positiv hepatitis B-virus deoxyribonukleinsyre) , hepatitis C-virus og overlapningssyndrom.
• Kendt Gilberts syndrom eller historie med stigninger i ukonjugeret (indirekte) bilirubin >ULN eller ukonjugeret (indirekte) bilirubin >ULN ved screening.
• Kendt historie med human immundefektvirusinfektion.
• Oplever i øjeblikket, eller oplever inden for ≤3 måneder efter screening, pruritus, der kræver systemisk eller enteral behandling.
• Kendt eller formodet akut kolangitis i de 3 måneder før og inklusive dag 0 inklusive kolangitis behandlet med antibiotika.
• Administration af antibiotika er forbudt ≤1 måned af dag 0 (medmindre deltageren var på en stabil profylakse-dosis i mindst 3 måneder før dag 0).
• Administration af følgende medicin var forbudt ≤6 måneder af dag 0 og gennem hele forsøget: fenofibrat eller andre fibrater og potentielt hepatotoksiske lægemidler (herunder alfa-methyl-dopa, natriumvalproinsyre, isoniazid eller nitrofurantoin).

• IBD-opblussen under screening (til og med dag 0), hvor "opblussen" blev defineret som følger:

  • UC flare: delvis Mayo Score ≥5, og
  • CD flare: CDAI ≥250
• Bevis på skadelige virkninger af alkoholmisbrug (som vurderet af investigator) eller overdreven alkoholforbrug (>4 enheder/dag for mænd, >2 enheder/dag for kvinder).
• Kendt eller mistænkt brug af ulovlige stoffer eller misbrugsstoffer (tilladt, hvis det er lægeordineret eller indiceret) inden for 3 måneder efter dag 0.
• Hvis kvinde: kendt graviditet, eller havde en positiv uringraviditetstest (bekræftet af en positiv serumgraviditetstest), eller ammende.
• Anden samtidig sygdom, malignitet eller tilstand, som sandsynligvis reducerer den forventede levetid væsentligt til mindre end forsøgets varighed (f.eks. moderat til svær kongestiv hjertesvigt).
• Deltagelse i et andet forsøg med lægemiddel, biologisk eller medicinsk udstyr inden for 30 dage før screening.
• Historie om manglende overholdelse af medicinske regimer eller deltagere, der blev anset for at være potentielt upålidelige.
• Blod- eller plasmadonation inden for 30 dage før dag 0.
• Mental ustabilitet eller inkompetence, således at gyldigheden af ​​informeret samtykke eller overholdelse af forsøget var usikker.