Obeticholzuur (OCA) bij primaire scleroserende cholangitis (PSC) (AESOP)

Inclusiecriteria:

• Moet een diagnose van PSC hebben gehad (gebaseerd op cholangiografie op elk moment in de tijd).
• Alkalische fosfatase bij screening ≥2x ULN.
• Totaal bilirubine bij screening

• Voor deelnemers met gelijktijdige inflammatoire darmaandoening (IBD):

  1. Colonoscopie (als de deelnemer een dikke darm heeft) of andere geschikte endoscopische procedure binnen 12 maanden na dag 0 die bevestigt dat er geen dysplasie of colorectale kanker is
  2. Deelnemers met de ziekte van Crohn (CD) moeten in remissie zijn geweest zoals gedefinieerd door een Crohn's Disease Activity Index (CDAI)
  3. Deelnemers met colitis ulcerosa (UC) moeten in remissie zijn geweest of een milde ziekte hebben gehad. Remissie werd gedefinieerd als een partiële Mayo-score van ≤2 zonder individuele subscore van meer dan 1. Milde ziekte werd gedefinieerd als een partiële Mayo-score van ≤3 zonder individuele subscore van meer dan 1 punt.
• Voor deelnemers aan wie UDCA wordt toegediend als onderdeel van hun standaardzorg, moet de dosis gedurende ≥3 maanden voorafgaand aan en inclusief Dag 0 stabiel zijn geweest en gedurende deze periode niet hoger zijn geweest dan 20 mg/kilogram/dag.
• Deelnemers aan wie biologische behandelingen worden toegediend (bijvoorbeeld antitumornecrosefactor of anti-integrine monoklonale antilichamen), immunosuppressiva, systemische corticosteroïden of statines, moeten een stabiele dosis hebben gehad gedurende ≥3 maanden voorafgaand aan en inclusief Dag 0 en moet van plan zijn om gedurende de hele proef op een stabiele dosis te blijven.
• Anticonceptie: vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ≥1 effectieve anticonceptiemethode (≤1% faalpercentage) hebben gebruikt tijdens het onderzoek en tot 4 weken na de laatste dosis IP (inclusief LTSE-doses).

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van een secundaire oorzaak van scleroserende cholangitis bij screening.
• Immunoglobuline G4 (IgG4) >4x ULN bij Screening of bewijs van IgG4 scleroserende cholangitis.
• Cholangitis van de kleine ductus bij afwezigheid van een ziekte van de grote ductus.

• Aanwezigheid van klinische complicaties van chronische leverziekte of klinisch significante leverdecompensatie, waaronder:

  • Huidige Child Pugh-classificatie B of C
  • Geschiedenis van, of huidige diagnose of vermoeden van, cholangiocarcinoom of andere hepatobiliaire maligniteit, of galwegdysplasie.
  • Geschiedenis van levertransplantatie, of huidig ​​model van eindstadium leverziektescore ≥12
  • Voorgeschiedenis van of huidige cirrose met complicaties, waaronder voorgeschiedenis of aanwezigheid van spontane bacteriële peritonitis, hepatocellulair carcinoom of hepatische encefalopathie (zoals beoordeeld door de onderzoeker)
  • Huidige bekende portale hypertensie met complicaties, waaronder bekende maag- of grote slokdarmvarices, slecht gecontroleerde of diuretisch resistente ascites, voorgeschiedenis van varicesbloedingen of gerelateerde therapeutische of profylactische interventies (bijvoorbeeld bètablokkers, insertie van varicesbanden of transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt) .
  • Voorgeschiedenis van, of huidig, hepatorenaal syndroom (type I of II) of Screening van serumcreatinine >2 mg/deciliter (178 micromol/liter [L]).
  • Aantal bloedplaatjes
• Huidig ​​klinisch bewijs van dominante vernauwingen die naar de mening van de onderzoeker als klinisch relevant werden beschouwd of huidige galstent bij screening.
• Huidige cholecystitis of bewijs van huidige galwegobstructie als gevolg van galstenen. Asymptomatische galstenen die naar de mening van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico werden beschouwd, zouden acceptabel kunnen zijn, afhankelijk van overleg en overeenstemming met de medische monitor.
• Colondysplasie binnen ≤5 jaar voorafgaand aan Dag 0.
• Geschiedenis van dunne darmresectie.
• Geschiedenis van andere chronische leverziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, primaire biliaire cholangitis (PBC), alcoholische leverziekte, niet-alcoholische leververvetting, auto-immuunhepatitis, hepatitis B-virus (tenzij seroconversie en geen positief Hepatitis B-virus desoxyribonucleïnezuur) , hepatitis C-virus en overlapsyndroom.
• Bekend syndroom van Gilbert of voorgeschiedenis van verhogingen van ongeconjugeerd (indirect) bilirubine >ULN of ongeconjugeerd (indirect) bilirubine >ULN bij screening.
• Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Momenteel, of ervaren binnen ≤3 maanden na screening, pruritus die systemische of enterale behandeling vereist.
• Bekende of vermoede acute cholangitis in de 3 maanden voorafgaand aan en inclusief Dag 0 inclusief cholangitis behandeld met antibiotica.
• Toediening van antibiotica is verboden ≤1 maand van dag 0 (tenzij de deelnemer een stabiele profylaxedosis had gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan dag 0).
• Toediening van de volgende medicijnen was verboden ≤6 maanden vanaf dag 0 en gedurende de hele studie: fenofibraat of andere fibraten en mogelijk hepatotoxische medicijnen (waaronder alfa-methyl-dopa, natriumvalproïnezuur, isoniazide of nitrofurantoïne).

• IBD-flare tijdens screening (tot en met dag 0), waarbij "flare" als volgt werd gedefinieerd:

  • UC-flare: gedeeltelijke Mayo-score ≥5, en
  • CD-flare: CDAI ≥250
• Bewijs van schadelijke effecten van alcoholmisbruik (zoals beoordeeld door de onderzoeker) of overmatig alcoholgebruik (>4 eenheden/dag voor mannen, >2 eenheden/dag voor vrouwen).
• Bekend of vermoed gebruik van illegale drugs of drugsmisbruik (toegestaan ​​indien medisch voorgeschreven of geïndiceerd) binnen 3 maanden na dag 0.
• Indien vrouw: bekende zwangerschap, of had een positieve urinezwangerschapstest (bevestigd door een positieve serumzwangerschapstest), of geeft borstvoeding.
• Andere gelijktijdig optredende ziekte, maligniteit of aandoening die de levensverwachting aanzienlijk kan verlagen tot minder dan de duur van het onderzoek (bijvoorbeeld matig tot ernstig congestief hartfalen).
• Deelname aan een ander onderzoek naar geneesmiddelen, biologische geneesmiddelen of medische hulpmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes, of deelnemers die als potentieel onbetrouwbaar werden beschouwd.
• Bloed- of plasmadonatie binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag 0.
• Geestelijke instabiliteit of incompetentie zodanig dat de geldigheid van geïnformeerde toestemming of naleving van het proces onzeker was.