Orales Glycerin und hochdosiertes rektales Paracetamol zur Verbesserung der Prognose der bakteriellen Meningitis im Kindesalter (GLYIP)

Bakterielle Meningitis (BM) ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Tod in den Entwicklungsländern. Hib- und Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe haben das Potenzial, Meningitis zu verhindern, aber in vielen Ländern mit begrenzten Ressourcen ist kein Impfstoff verfügbar. Neue (und teure) antimikrobielle Mittel haben wenig zur Verbesserung der Prognose beigetragen. Ein Hintergrund einer HIV-Infektion in vielen Teilen der Welt trägt zu der düsteren Prognose von kindlichem BM bei. Adjuvans Dexamethason hat viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen wegen seiner Wirkungen bei der Dämpfung der Entzündungsreaktion des Wirts bei kindlichem BM. In mehreren Studien wurde jedoch nur ein geringer oder kein klinischer Nutzen beobachtet. Am wichtigsten ist, dass die erste ausreichend fundierte Studie in Malawi überhaupt keinen Nutzen ergab. Eine weitere ausreichend aussagekräftige (N=654) Studie zu BM im Kindesalter, die kürzlich in Lateinamerika abgeschlossen wurde, zeigte selbst bei Hib-Meningitis einen geringen Nutzen von Dexamethason, zeigte jedoch einen Nutzen von adjuvantem oralem Glycerin.

Es ist nicht bekannt, wie Glycerin wirkt, und es gibt wahrscheinlich mehr als einen Mechanismus. Ein Drittel der Kinder mit bakterieller Meningitis leidet an einer deutlich verminderten zerebralen Durchblutung, die durch ein intrakraniales Ödem verursacht wird. Glycerol erhöht leicht die Serumosmolalität, und diese kleine Änderung kann die Rheologie verbessern und die zerebrale Zirkulation verbessern, möglicherweise durch Erhöhung des Perfusionsdrucks. Somit wird die Extravaskularisation von Wasser und versteckter Hypovolämie verbessert. Die osmotische Diurese ist von geringerer Bedeutung, da die Harnausscheidung bei diesen Glycerindosen (6 ml/kg/Tag) nicht ansteigt. Ein Gradient zwischen den Körperkompartimenten würde eine intakte oder nahezu intakte Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​erfordern, und das ist beim BM nicht der Fall. Glycerin ist auch ein Fänger freier Sauerstoffradikale. Diese Aktivität kann die für BM charakteristische Entzündung lindern.

Paracetamol wird häufig als fiebersenkendes, schmerzstillendes und entzündungshemmendes Mittel verwendet. Es ist wirksam, sicher, kostengünstig und als Sirup, Tablette, Zäpfchen und Injektion erhältlich; es passt zu allen altersgruppen. Die Wirkung ist dosisabhängig. Es gibt sehr wenige Kontraindikationen, zB Allergie. Die Mechanismen sind nicht gut verstanden, aber NSAIDs dämpfen Entzündungsreaktionen, die nicht durch die Hemmung des Arachidonsäurestoffwechsels vermittelt werden. Es gibt Unterschiede zwischen Paracetamol und anderen NSAIDs: Paracetamol hemmt die zentral gelegenen COX-3- und NMDA-Rezeptoren, andere NSAIDs hemmen COX-2-Rezeptoren in der Peripherie. Diese Mechanismen können teilweise die unterschiedlichen Ergebnisse beim Patientenoutcome erklären. In einer retrospektiven Analyse von 809 erwachsenen Patienten mit Bakteriämie in Finnland hatten diejenigen, die Paracetamol erhielten, eine bessere Überlebensrate als diejenigen, die mit anderen NSAIDs oder Salicylat behandelt wurden.

Eine prospektive klinische Studie zu BM im Kindesalter, in der der Wert von Glycerin überprüft und das Potenzial von Paracetamol untersucht wird, ist gerechtfertigt. Beide Adjuvantien zielen darauf ab, die schlechte Prognose dieser Erkrankung zu verbessern.

Ziele

Eine prospektive, randomisierte und doppelblinde klinische Studie unter Verwendung eines zwei-mal-zwei-faktoriellen Designs zur Beantwortung von zwei Fragen:

1. Kann die Prognose von kindlichem BM durch die adjuvante Gabe von oralem Glycerin verbessert werden?
2. Kann das Ergebnis durch hohe Dosen von rektalem Paracetamol weiter verbessert werden?

Die primären Endpunkte sind:

1. Tod,
2. schwere neurologische Folgen bei der Entlassung
3. Postmeningitis, schwerer Schallempfindungs-Hörverlust bei Entlassung aus dem Krankenhaus.

Als Kovariaten werden verschiedene Patientencharakteristika berücksichtigt, zB Schweregrad der Erkrankung, Alter, Erreger, Hämoglobinspiegel, HIV-Status und Vorliegen einer Malaria-Koinfektion.

Die sekundären Endpunkte sind

1. audiologische oder neurologische Folgeerscheinungen (nach Denver-II-Entwicklungsscreening-Test).