Kontinuierliche subkutane Hydrocortison-Infusion bei angeborener Nebennierenhyperplasie (CAH)

CAH-Patienten werden mit Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden behandelt. Idealerweise sollten die Glucocorticoid-Dosen ausreichen, um die erhöhte ACTH-Sekretion zu unterdrücken und somit den Anstieg der Androgenspiegel abzuschwächen. Aus diesem Grund verwenden CAH-Patienten höhere Steroiddosen als Patienten mit autoimmuner Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison) und haben daher ein höheres Risiko, Glucocorticoid-Nebenwirkungen zu entwickeln. Die natürlichen Glucocorticoide Hydrocortison (Cortisol) oder Cortisonacetat werden im Kindesalter aufgrund der wachstumsunterdrückenden Wirkung der länger wirksamen synthetischen Glucocorticoide Prednisolon und Dexamethason bevorzugt. Es besteht kein Konsens darüber, welche Art von Glukokortikoid und welche Dosierungen für erwachsene CAH-Patienten verwendet werden sollten. Glukokortikoide weisen eine typische Tagesschwankung auf, die durch die derzeitige Therapie nicht wiederhergestellt wird, was sowohl zu einer Über- als auch zu einer Unterbehandlung führt. Bei einigen CAH-Patienten treten Symptome auf, die auf eine unphysiologische Glukokortikoid-Ersatztherapie zurückzuführen sein können.

Für ausgewählte CAH-Patienten mit schlechtem Ansprechen auf eine konventionelle Ersatztherapie oder mit problematischen Nebenwirkungen wie Wachstumsstörungen, Gewichtszunahme, metabolisches Syndrom und Osteoporose könnte die kontinuierliche subkutane Hydrocortison-Infusion (CSHI) eine Behandlungsoption werden. Die CSHI-Behandlung würde auch durch die Verwendung der jetzt für die Insulinbehandlung entwickelten kleinen Einwegpumpen erleichtert.

CSHI: Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Sicherheit Hydrocortison ist identisch mit Cortisol; die Pharmakodynamik hängt nicht von der Verabreichungsart ab. Eine Hydrocortison-Lösung kann in der Insulinpumpe ohne größere tägliche Schwankungen sicher drei Tage lang angewendet werden. Eine Tagesdosis von 10 mg/m2 Körperoberfläche/Tag stellt bei den meisten Patienten normale Cortisolspiegel im Speichel wieder her. Somit ist es möglich, die physiologische Cortisol-Variation im Tagesverlauf nachzuahmen, die bei gesunden Probanden beobachtet wird.

Die Studie wird zwei Glucocorticoid-Ersatzmodalitäten in randomisierter Reihenfolge bei jedem Patienten vergleichen. Vor Baseline gibt es einen Zeitraum der Dosisanpassung für die Pumpenbehandlung. Die Patienten werden in Gruppen aufgeklärt, und Dosisanpassungen werden mit regelmäßigen Besuchen in der Ambulanz/Telefonkonsultation kombiniert mit Laboranalysen koordiniert.

Die Patienten erhalten eine Teilnehmernummer und werden randomisiert einer von zwei Behandlungssequenzen (A-B oder B-A) zugeteilt. Sollte während der Studie die Notwendigkeit einer zusätzlichen Glukokortikoid-Dosis auftreten (interkurrente Erkrankung), sollten die Patienten aus Sicherheitsgründen ihre vorherige Glukokortikoid-Ersatztherapie anwenden. Zusätzliche Dosen sollten im Patiententagebuch aufgezeichnet werden. Behandlung A ist die aktuelle Behandlung, d. h. Glucocorticoid- und Mineralocorticoid-Ersatz nach bestem klinischem Ermessen. Behandlung B ist CSHI mit der anfänglichen Standarddosis von 10 mg/m2/24 Stunden. Die Körperoberfläche wird nach dem Nomogramm aus der Formel von Du Bois und Du Bois berechnet.

7 Tage nach Beginn der Pumpentherapie sollte der Patient morgens (08.00-09.00) und abends (23.00-24.00) mit Blutpunkten (17-Hydroxyprogesteron) und Speichel-Cortisol- und Speichel-17-Hydroxyprogesteron-Messungen erneut untersucht werden. Basierend auf den Ergebnissen dieser Tests wird die Dosis nach Ermessen des Prüfarztes geändert. Die weiteren neuen Tests sollten innerhalb von 7-10 Tagen erfolgen.

Wenn die endgültige Dosis festgelegt ist, wird eine 24-Stunden-Urinmessung, ein Bluttest am Morgen (17-Hydroxyprogesteron und Cortisol) und eine Speichelprobe im Vollprofil (Vollprofil Std. 0800, 0930, 1100, 1230, 1700, 2100, 2400, 0300), erfolgt vor Betreten der Studie. Der Dosisanpassungszeitraum ist unbegrenzt, dauert jedoch mindestens 4 Wochen (mit dem Ziel, Cortisolspiegel im Morgenserum (160-620 nmol/l) im Normalbereich und eine 3- bis 4-fache Erhöhung des 17-Hydroxyprogesterons im Morgenserum (0,3- 8,6 nmol/l für Frauen, 0,9-6,6 nmo/l für Männer) und um Mitternacht (24:00) Speichelcortisol (

Danach dauert es 4 Wochen Auswaschzeit vor Beginn, Auswaschzeit zwischen den Behandlungsmodalitäten dauert 2 Monate.