Knochenmarktransplantation vs. Behandlungsstandard bei Patienten mit schwerer Sichelzellanämie (BMT CTN 1503) (STRIDE2)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 15 und < 41 Jahre

2. Schwere Sichelzellenanämie [Hämoglobin SS (Hb SS), Hämoglobin SC (Hb SC) oder Hämoglobin SBeta Thalassämie (Hb Sβ) Genotyp] mit mindestens 1 der folgenden Manifestationen (a-e):

   1. Klinisch signifikantes neurologisches Ereignis (Schlaganfall) oder jedes neurologische Defizit, das > 24 Stunden anhält;
   2. Vorgeschichte von zwei oder mehr Episoden des akuten Brustsyndroms (ACS) in den 2 Jahren vor der Einschreibung trotz der Einrichtung unterstützender Pflegemaßnahmen (d. h. Asthmatherapie);
   3. Durchschnittlich drei oder mehr Schmerzkrisen pro Jahr in den 2 Jahren vor der Einschreibung (erforderliche intravenöse Schmerzbehandlung im ambulanten oder stationären Krankenhausbereich). Eine klinische Dokumentation der Schmerzbehandlung im stationären oder ambulanten Bereich ist erforderlich.
   4. Verabreichung einer regelmäßigen Erythrozyten-Transfusionstherapie, definiert als Erhalt von 8 oder mehr Transfusionsereignissen pro Jahr (in den 12 Monaten vor der Aufnahme), um vasookklusive klinische Komplikationen (d. h. Schmerzen, Schlaganfall und akutes Thoraxsyndrom)
   5. Ein echokardiographischer Befund einer Geschwindigkeit des Trikuspidalklappeninsuffizienzstrahls (TRJ) ≥ 2,7 m/s.
   6. Anhaltende starke chronische Schmerzen an den meisten Tagen pro Monat für ≥ 6 Monate, definiert als EINE oder mehrere der folgenden: Chronische Schmerzen ohne beitragende SCD-Komplikationen ODER gemischter Schmerztyp, bei dem chronische Schmerzen an Stelle(n) (Arme , Rücken-, Brust- oder Bauchschmerzen) ohne Bezug zu Stellen, die mit beitragenden SCD-Komplikationen assoziiert sind (z. Beingeschwüre und/oder avaskuläre Nekrose).

   ich. Chronische Schmerzen mit starken Auswirkungen werden als diejenigen identifiziert, die von einer „schweren Beeinträchtigung“ ihrer Lebensaktivitäten ODER „normalerweise oder immer“ einer Einschränkung ihrer Lebens- oder Arbeitsaktivitäten, einschließlich der Hausarbeit, berichten. (Siehe Richtlinien zur Ermittlung des HVPI im Verfahrenshandbuch BMT CTN 1503) ii. Mitwirkende SCD-Komplikationen sind definiert als klinische Anzeichen (z. Vorliegen von Ulcus cruris) oder klinische Beurteilungen (z. bildgebende Bestätigung eines Milzinfarkts oder einer avaskulären Nekrose). Chronische Schmerzen, die ausschließlich auf beitragende SCD-Komplikationen zurückzuführen sind, sind ausgeschlossen.

3. Angemessene körperliche Funktion, gemessen an allen folgenden Punkten:

   1. Karnofsky/Lansky-Performance-Score ≥ 60
   2. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %; oder LV-Verkürzungsfraktion > 26 % durch Herzechokardiogramm oder durch Multi-Gated-Acquisition-Scan (MUGA).
   3. Lungenfunktion:

   a. Pulsoximetrie mit einer Ausgangs-O2-Sättigung von ≥ 85 % b. Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) > 40 % (korrigiert für Hämoglobin) d. Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x die obere Altersnormalgrenze laut lokalem Labor und 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance > 70 ml/min; oder GFR > 70 ml/min/1,73 m2 durch Radionuklid Glomeruläre Filtrationsrate (GFR).

   e. Leberfunktion:

   1. Serumkonjugiertes (direktes) Bilirubin < 2x Obergrenze des Alters gemäß lokalem Labor. Teilnehmer werden nicht ausgeschlossen, wenn das Serum-konjugierte (direkte) Bilirubin > 2x die Obergrenze des normalen Alters gemäß lokalem Labor ist und: Es gibt Hinweise auf eine hyperhämolytische Reaktion nach einer kürzlich erfolgten Erythrozytentransfusion ODER es gibt Hinweise auf eine definierte moderate direkte Hyperbilirubinämie als direktes Serum-Bilirubin < 5 mal ULN und nicht durch zugrunde liegende Lebererkrankung verursacht
   2. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 5-fache Obergrenze des Normalwertes laut lokalem Labor.

Zusätzlicher Einschluss für Spenderarmteilnehmer erforderlich, um mit der Transplantation fortzufahren

1. Eine Leber-MRT (≤ 90 Tage vor Beginn der Transplantationskonditionierung) zur Dokumentation des hepatischen Eisengehalts ist für Teilnehmer erforderlich, die derzeit ≥ 8 Transfusionen von Erythrozytenkonzentrat für ≥ 1 Jahr erhalten oder ≥ 20 Transfusionen von Erythrozytenkonzentrat (kumulativ) erhalten haben . Teilnehmer mit einem hepatischen Eisengehalt von ≥ 7 mg Fe / g Lebertrockengewicht gemäß Leber-MRT müssen eine Leberbiopsie und eine histologische Untersuchung / Dokumentation des Fehlens von Zirrhose, überbrückender Fibrose und aktiver Hepatitis haben (≤ 90 Tage vor Beginn der Transplantationskonditionierung) .
2. Fehlender klinischer oder radiologischer Nachweis eines kürzlich aufgetretenen neurologischen Ereignisses (z. B. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke) durch zerebrale MRT/MRA innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Transplantationskonditionierung. Patienten mit klinischen oder radiologischen Hinweisen auf ein kürzlich aufgetretenes neurologisches Ereignis werden für ≥ 6 Monate mit wiederholter zerebraler MRT/MRA zurückgestellt, um eine Stabilisierung des neurologischen Ereignisses sicherzustellen, bevor mit der Transplantation fortgefahren wird
3. Die Dokumentation der Bereitschaft der Teilnehmerin, zugelassene Verhütungsmethoden bis zum Absetzen aller immunsuppressiven Medikamente anzuwenden, ist in der Krankenakte entsprechend der Einwilligungskonferenz zu dokumentieren.

Ausschlusskriterien:

1. HLA-Typisierung mit Spendersuche vor Überweisung (Konsultation mit HCT-Arzt).

   1. Wenn ein Proband eine HLA-Typisierung und eine Suche nach einem verwandten Spender hatte, die zu keinem Zeitpunkt einen passenden Verwandten (d. h. Geschwister) identifiziert hat, und auch keine Suche nach einem nicht verwandten Spender durchgeführt wurde, wird der Patient als geeignet betrachtet.
   2. Wenn ein Proband zu irgendeinem Zeitpunkt eine HLA-Typisierung und eine Suche nach einem verwandten Spender hatte, bei der kein passend passender Verwandter (d. h. Geschwister) identifiziert wurde, und eine Suche nach einem nicht verwandten Spender hatte, bei der kein passend passender, nicht verwandter Spender ≥ 1 Jahr vor der Registrierung identifiziert wurde, Der Patient wird als geeignet angesehen.
   3. Wenn bei einem Probanden eine HLA-Typisierung ohne Suche nach einem verwandten Spender durchgeführt wurde und eine Suche nach einem nicht verwandten Spender durchgeführt wurde, bei der kein passend passender nicht verwandter Spender ≥ 1 Jahr vor der Aufnahme identifiziert wurde, gilt der Patient als geeignet.
   4. Probanden mit bekanntermaßen HLA-identischen Geschwistern oder HLA-übereinstimmenden nicht verwandten Spendern sind ausgeschlossen
2. Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion in den 6 Wochen vor der Einschreibung.
3. Seropositivität für HIV.
4. Frühere HCT oder solide Organtransplantation.
5. Die Teilnahme an einer klinischen Studie, in der der Patient ein Prüfpräparat oder -gerät erhalten hat, muss bei der Einschreibung abgebrochen werden.
6. Eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch, wie in Version IV des Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV) definiert.
7. Nachweisliche Nichteinhaltung der vorherigen medizinischen Versorgung, wie vom überweisenden Arzt festgestellt.
8. Schwangere oder stillende Frauen.
9. Unfähigkeit, HCT aufgrund einer Alloimmunisierung zu erhalten, definiert als die Unfähigkeit, eine Transfusionstherapie mit Erythrozytenkonzentraten (pRBC) zu erhalten.