Clofazimin- und Rifapentin-haltige Behandlungsverkürzungsschemata bei arzneimittelempfindlicher Tuberkulose: Die CLO-FAST-Studie

Einschlusskriterien:

• Lungentuberkulose (unter Teilnehmern mit oder ohne vorherige TB-Behandlung in der Vorgeschichte), identifiziert innerhalb von 5 Tagen vor der Einreise durch:

  • Mindestens eine Sputumprobe, die laut molekularem TB-Assay (Xpert) oder Line-Probe-Assay [LPA] positiv für M. tuberculosis ist ODER
  • Mindestens eine Sputumprobe positiv (1+ oder höher) für säurefeste Bazillen (AFB) in der Abstrichmikroskopie
  • Hinweis: Die TB-Diagnose zur Erfüllung des Einschlusskriteriums kann von einem Studientestlabor oder von einem externen Labor stammen, sofern es sich um eine Sputumprobe handelt, die innerhalb von 5 Tagen vor der Einreise entnommen wurde.
• Lungentuberkulose ohne bekannte INH-Resistenz (z. B. durch LPA) und ohne bekannte RIF-Resistenz (z. B. entweder durch LPA oder Xpert) diagnostiziert.
• Alter ≥18 Jahre.
• Keine HIV-1-Infektion, dokumentiert durch einen zugelassenen HIV-Schnelltest oder ein HIV-1-Enzym- oder Chemilumineszenz-Immunoassay (E/CIA)-Testkit innerhalb von 30 Tagen vor der Einreise ODER
• HIV-1-Infektion, dokumentiert durch einen zugelassenen HIV-Schnelltest oder HIV-1 E/CIA-Testkit zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Einreise und bestätigt durch einen zugelassenen Western Blot oder einen zweiten Antikörpertest mit einer anderen Methode als dem anfänglichen HIV-Schnelltest und/ oder E/CIA, oder durch HIV-1-Antigen oder Plasma-HIV-1-RNA-Viruslast. Zwei oder mehr HIV-1-RNA-Viruslasten von > 1.000 Kopien/ml sind ebenfalls als Nachweis einer HIV-1-Infektion akzeptabel.
• Für Teilnehmer, die mit HIV leben, CD4+-Zellzahl ≥100 Zellen/mm^3, die innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt in einem vom Netzwerk zugelassenen Nicht-US-Labor erhalten wurde, das für Immunology Quality Assessment (IQA) zertifiziert ist.
• Für Teilnehmer, die mit HIV leben, müssen in oder vor Studienwoche 8 derzeit eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten oder planen, diese zu beginnen.
• Eine überprüfbare Adresse oder ein leicht zugänglicher Wohnsitz, um eine direkt beobachtete Therapie zu ermöglichen, und die Bereitschaft, das Studienteam über jede Adressänderung während der Behandlung und des Nachbeobachtungszeitraums zu informieren.

• Die folgenden Laborwerte, die bei oder innerhalb von 5 Tagen vor der Einreise von einem US-Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt, oder von einem Netzwerk-zugelassenen Nicht-US-Labor, das in Übereinstimmung mit Good Clinical Laboratory arbeitet, erhalten wurden Practice (GCLP) und nimmt an geeigneten externen Qualitätssicherungsprogrammen teil.

  • Serum- oder Plasma-Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Serum- oder Plasma-Gesamtbilirubin ≤ 2,5-fache ULN
  • Serum- oder Plasmakreatinin ≤ 2 mal ULN
  • Serum- oder Plasmakalium ≥3,5 mEq/l und ≤5,5 mEq/l
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥650/mm^3
  • Hämoglobin ≥7,0 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥50.000/mm^3
• Bei gebärfähigen Frauen negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 5 Tagen vor der Einreise durch eine US-Klinik oder ein Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt oder einen Point-of-Care (POC)/ CLIA-befreiter Test oder in jedem vom Netzwerk zugelassenen Nicht-US-Labor oder in einer Klinik, die in Übereinstimmung mit der Guten Klinischen Laborpraxis (GCLP) arbeitet und an geeigneten externen Qualitätssicherungsprogrammen teilnimmt.

• Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, nicht am Empfängnisprozess teilzunehmen (d. h. aktiver Versuch, schwanger zu werden, In-vitro-Fertilisation), und wenn sie an sexuellen Aktivitäten teilnehmen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, müssen sie zustimmen, mindestens eine zuverlässige nichthormonelle Methode anzuwenden Empfängnisverhütung, wie unten aufgeführt, während der Studienbehandlung und für 30 Tage nach Absetzen der Studienmedikation.

  • Akzeptable Formen der Empfängnisverhütung sind:
  • Kondome
  • Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem
  • Portiokappe mit Spermizid
  • Diaphragma mit Spermizid
  • Hinweis: Eine alleinige hormonelle Empfängnisverhütung ist nicht akzeptabel, da sie in Kombination mit RPT oder RIF möglicherweise nicht ausreichend zuverlässig ist.
• Weibliche Teilnehmer, die nicht reproduktionsfähig sind, müssen eine Dokumentation der Menopause (d. h. mindestens 1 Jahr amenorrhoisch), Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Tubenligatur haben.
• Dokumentation der Karnofsky-Leistungsbewertung ≥50 innerhalb von 30 Tagen vor der Einreise.
• Dokumentation des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins einer fortgeschrittenen Erkrankung, die durch Röntgenaufnahmen des Brustkorbs innerhalb von 5 Tagen vor der Einreise festgestellt wurde.
• Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers, eine Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

• Mehr als 5 Tage gegen aktive TB gerichtete Behandlung für die aktuelle TB-Episode vor Studieneintritt.
• Schwanger oder stillend.
• Kann keine oralen Medikamente einnehmen.
• Aktuelle Einnahme von Clofazimin oder Bedaquilin oder bekannte Einnahme von Clofazamin oder Bedaquilin zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit.
• QTcF-Intervall > 450 ms für Männer oder > 470 ms für Frauen innerhalb von 30 Tagen vor dem Eintritt.
• Gewicht
• Aktuelle oder geplante Anwendung innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung eines oder mehrerer der folgenden Medikamente: HIV-Proteasehemmer, HIV-Eintritts- und -Fusionshemmer, HIV-Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (außer EFV), Elvitegravir/Cobicistat, Bictegravir, Chinidin, Procainamid B. Amiodaron, Sotalol, Disopyramid, Ziprasidon oder Terfenadin.
• Aktuelle extrapulmonale TB, nach Meinung des Ermittlers vor Ort.
• Aktuelles oder bekanntes persönliches oder familiäres Long-QT-Syndrom in der Vorgeschichte.
• Bekannte Allergie/Empfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Bestandteilen der Studien-TB-Medikamente oder ihrer Formulierung.
• Aktiver Drogen-, Alkoholkonsum oder -abhängigkeit; oder Geisteskrankheit (z. B. schwere Depression), die nach Ansicht des Prüfers des Zentrums die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würde.
• Bekannte Vorgeschichte einer akuten intermittierenden Porphyrie.
• Andere Erkrankungen (z. B. schwerer unkontrollierter Diabetes, Leber- oder Nierenerkrankungen, Bluterkrankungen, periphere Neuritis, chronischer Durchfall), bei denen der aktuelle klinische Zustand des Teilnehmers wahrscheinlich das Ansprechen auf oder die Bewertung der Behandlung beeinträchtigt.