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Implementierung einer nationalen Biobank von PD mit WGS und funktionaler Bewertung der polygenen Vererbung durch iPSC-Technologie

13. Februar 2023 aktualisiert von: Teresa Esposito, Neuromed IRCCS

Implementierung einer nationalen Biobank für genetische, sporadische und prodromische Parkinson-Krankheit mit Gesamtgenomanalyse und funktioneller Bewertung der polygenen Vererbung durch iPSC-Technologie

Die genetische Komplexität und Heterogenität der sporadischen Formen der Parkinson-Krankheit (PD) stellen eine gewaltige Herausforderung dar, um ihre direkten molekularen Ursachen zu entwirren. Um diese Forschung voranzutreiben, planen wir, unsere lokalen Biolager von PD-Bioproben zu koordinieren, um eine standardisierte und integrierte nationale Ressource zu schaffen. In diesem Rahmen planen wir, mehr Proben von weiteren sporadischen Parkinson-Fällen zu sammeln und die Probennahme auf Patienten mit REM-Schlaf-Verhaltenskrankheiten auszudehnen. Wir planen eine große Kampagne zur Sequenzierung des gesamten Genoms mit etwa 200 Patienten, um seltene genomische Varianten zu identifizieren, die plausibel mit diesen Krankheiten assoziiert sind. Darüber hinaus werden wir die Generierung und Qualitätskontrolle von iPSC-Linien standardisieren, um sie der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Verfügung zu stellen. Schließlich werden wir die iPSC-Technologie und die Genbearbeitung kombinieren, um die relative Auswirkung seltener Varianten in kodierenden Regionen, die zusammen als polygenes Merkmal vererbt wurden, funktional zu bewerten, das zuvor in ausgewählten sporadischen Parkinson-Fällen identifiziert wurde

Studienübersicht

Status

Noch keine Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das Projekt ist eine multizentrische Beobachtungsstudie. Beteiligte Institutionen sind:

IRCCS Krankenhaus San Raffaele, Mailand Italien (Koordinator Betriebseinheit (OU1)) IRCCS INM Neuromed, Pozzilli, (IS) Italien (Betriebseinheit (OU2)) IRCCS San Raffaele Roma, (Betriebseinheit (OU3)) Das Projekt profitiert von der Verfügbarkeit einer großen Sammlung von PD-Proben (~800) PD von bekannten und sporadischen Fällen, rekrutiert bei IRCCS Neuromed, für die wir bereits klinische Informationen, genetische Daten sowie DNA, Serum, Plasma und periphere mononukleäre Blutzellen gesammelt und gespeichert haben ( PBMCs) für die gesamte Studienkohorte.

Die Aktivitäten des IRCCS INM Neuromed sind:

  1. Standardisierung der klinischen Berichterstattung, Probenentnahme, -aufbewahrung und -identifikation zwischen den Zentren;
  2. Rekrutierung von 100 PD-Patienten, 30 RBD-Patienten und 100 gesunden Probanden (Ehefrauen/Ehemänner der Patienten), die während der geplanten ambulanten Besuche für diese Patienten durchgeführt werden;
  3. Gesamtgenomsequenzierung (WGS) und bioinformatische Analyse (in Zusammenarbeit mit OU1) einer ausgewählten Kohorte von PD-Patienten (200 Proben), negativ auf Mutationen/Varianten in PD-Kandidatengenen;
  4. WGS-Analyse von prodromalen Patienten mit REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) als Modell zur Identifizierung früher Biomarker für PD;
  5. Entwicklung eines innovativen Protokolls zur frühen Diagnose von PD auf der Grundlage der gemeinsamen Vererbung mehrerer seltener schädlicher Varianten in PD-Genen;
  6. Generierung induzierter pluripotenter Zelllinien (iPSC) durch Reprogrammierung von PBMCs von PD-Patienten und vertrauten gesunden Spendern.

Nach unterschriebener Einverständniserklärung werden die Patienten auf Krankheitsverlauf untersucht (Stadio di Hoehn und Yahr, MDS-UPDRS Teil III, MOCA-Test, keine motorischen Symptome, Therapie und LID-Auftreten, Schlafverhaltenskrankheit). Jeder Patient und jede Kontrollperson wird peripheren Blutproben zur Isolierung von DNA, Plasma, Serum und PBMC unterzogen. Für eine Untergruppe von Patienten werden ausgehend von PBMC induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) generiert.

Der Ansatz der Gesamtgenomsequenzierung wird verwendet, um neue assoziierte Varianten zu identifizieren.

Umfangreiche Computeranalysen sind geplant, um die SNPs regulatorischen Regionen zuzuordnen, die die Expression ausgewählter Gene kontrollieren. Diese Bemühungen werden das anfängliche Wissen liefern, um die Assoziation zwischen bestimmten genomischen SNPs und ihren Kombinationen mit sporadischer PD zu skizzieren. Dieses Bestreben ist entscheidend, um unser Verständnis der genetischen Wurzeln von PD zu erweitern, und steht im Einklang mit analogen laufenden internationalen Studien, mit denen eine Koordination angestrebt wird. Der Erfolg dieser Forschung wird die Mittel für die Entwicklung von prädiktiven Gentests und die Beratung von Patienten mit Parkinson und ihren Familien bereitstellen.

Um die Aussagekraft zu erhöhen, werden Analysedaten analysiert, einschließlich WES-Daten einer Kohorte von 800 PD-Patienten und 300 gesunden Probanden, die bereits am IRCCS INM Neuromed verfügbar sind.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Voraussichtlich)

230

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Pozzilli, Italien, 86077
        • IRCCS Neuromed

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Wahrscheinlichkeitsstichprobe

Studienpopulation

Die Studie umfasst 100 PD-Patienten, 30 RBD und 100 alters-/geschlechtsangepasste Kontrollen. Alle PD-Patienten werden am IRCCS Neuromed diagnostiziert und (mindestens 3 Jahre lang) hinsichtlich des Fortschreitens der Krankheit nachuntersucht

Beschreibung

Einschlusskriterien PD-Patienten:

  • Vorhandensein von mindestens 2 der 4 Kardinalzeichen (Tremor, Rigidität, Bradykinesie, asymmetrischer Beginn), von denen eines Tremor oder Bradykinesie sein muss;
  • Fehlen atypischer Symptome wie: i) frühe Haltungsinstabilität, Erstarrungserscheinungen, kognitive Beeinträchtigung, Halluzinationen, pathologische unwillkürliche Bewegungen, vertikale Blicklähmung; ii) bestätigte Ursachen des sekundären Parkinsonismus (herde Läsionen, Medikamente, toxische Substanzen);
  • Dokumentiertes Ansprechen auf die Anwendung von L-Dopa oder Dopaminagonisten (oder Fehlen eines angemessenen therapeutischen Versuchs mit L-Dopa oder Dopaminagonisten).

Einschlusskriterien RBD-Patienten:

• Probanden, die von idiopathischer RBD betroffen sind, die nach den neuesten Kriterien der internationalen Klassifikation von Schlafstörungen (ICSD-3) ausgewählt werden.

Ausschlusskriterien:

  • Vorbestehende psychiatrische Erkrankungen;
  • Neurodegenerative neurologische Erkrankungen wie Multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer, neuromuskuläre Pathologien, Epilepsie;
  • Diagnose von Demenz;
  • Depression;
  • längere Einnahme von Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika, Schlafmitteln, kognitiven Stimulanzien

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Motorische und nichtmotorische Symptome von PD- und RBD-Patienten werden mit MDS-UPDRS bewertet
Zeitfenster: 2 Jahre
Das MDS-UPDRS besteht aus vier Teilen, nämlich I: Nicht-motorische Erfahrungen des täglichen Lebens; II: Motorische Erfahrungen des täglichen Lebens; III: Motorische Prüfung; IV: Motorische Komplikationen. Zwanzig Fragen werden vom Patienten/Betreuer ausgefüllt
2 Jahre
klinische Bewertung von Schlafstörungen bei PD- und RBD-Patienten
Zeitfenster: 2 Jahre
Vorliegen von Schlafstörungen wird durch das Munich Parasomnia Screening (MUPS) evaluiert
2 Jahre
klinische Bewertung von Schlafstörungen bei PD- und RBD-Patienten durch Polysomnographie
Zeitfenster: 2 Jahre
Die Schlafmikrostruktur wird durch Analyse des alternierenden zyklischen Musters (CAP), einem Marker für NREM-Schlafinstabilität, bewertet.
2 Jahre
klinische Bewertung der kognitiven Beeinträchtigung von PD- und RBD-Patienten anhand des MoCA-Testergebnisses
Zeitfenster: 2 Jahre
Das Montreal Cognitive Assessment (MoCA) ist ein Test, der von Gesundheitsdienstleistern verwendet wird, um Menschen mit Gedächtnisverlust oder anderen Symptomen des kognitiven Verfalls zu bewerten. Das MoCA enthält 30 Fragen und überprüft verschiedene Arten von kognitiven oder Denkfähigkeiten. Dazu gehören: Orientierung, Kurzzeitgedächtnis/verzögertes Erinnern, Exekutive Funktion/visuelles räumliches Vorstellungsvermögen, Uhrzeichentest.
2 Jahre
klinische Bewertung von Levodopa-induzierter Dyskinesie (LID) bei Parkinson-Patienten
Zeitfenster: 2 Jahre
Das Auftreten von LID hängt von der Levodopa-Dosierung und der Therapiedauer ab
2 Jahre
Assoziation mit phänotypischer Manifestation von PD
Zeitfenster: 2 Jahre
Das Vorhandensein einer oder mehrerer Varianten wird auf Assoziation mit der phänotypischen Manifestation von PD (motorische, nicht motorische und kognitive Zeichen sowie Alter bei Beginn, LID und Veränderungen der Neuroimaging) getestet, um die Auswirkung der Variantenbelastung auf das Fortschreiten und die Prognose zu bewerten der Krankheit
2 Jahre
Motorische Symptome von PD- und RBD-Patienten werden mit dem Hoehn- und Yahr-Score (HY) bewertet
Zeitfenster: 2 Jahre
Die Hoehn- und Yahr-Skala wird verwendet, um den Verlauf der Parkinson-Symptome und den Grad der Behinderung zu messen. Es umfasst die Stadien 1 bis 5: Stadium 1. Nur einseitige Beteiligung, normalerweise mit minimaler oder keiner funktionellen Beeinträchtigung; Stadium 2 = Bilaterale Erkrankung, ohne Beeinträchtigung des Gleichgewichts; Stufe 3 = leichte bis mittelschwere bilaterale Erkrankung; einige Haltungsinstabilität; körperlich unabhängig. Stufe 4 = Schwerbehinderung; noch ohne Hilfe gehen oder stehen können. Stufe 5 = Rollstuhl gefesselt oder bettlägerig ohne Hilfe.
2 Jahre
Identifizierung von Varianten/Mutationen
Zeitfenster: 2 Jahre
die Anzahl mehrerer seltener (Minor-Allel-Häufigkeit, MAF <0,01) Schädliche (Missense, Nonsense, Frameshift und Splicing) Varianten in PD-Genen werden bei PD-Patienten und nicht verwandten gesunden Probanden gezählt. Fall-Kontroll-Assoziationsstudie wird das PD-Risiko bewerten
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Neuromed IRCCS

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

1. Juni 2023

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Mai 2025

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Mai 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. Januar 2023

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. Februar 2023

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

10. Februar 2023

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

15. Februar 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. Februar 2023

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PNRR-MAD-2022-12375960

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Beschreibung des IPD-Plans

genetische Daten

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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