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Ensayo preliminar de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para pacientes que recibirán un trasplante de riñón del mismo donante

13 de julio de 2023 actualizado por: Alice Bertaina

Ensayo de fase 1b/2a de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) de un donante relacionado o no relacionado con HLA parcialmente compatible después de la depleción de células T TCRαβ+/células B CD19+ para pacientes que recibirán un trasplante de riñón (KT) del mismo Donante HSCT/KT

Este es un ensayo de fase 1b/2a, abierto, no controlado, no aleatorizado, de un solo centro, de la realización de HSCT secuencial con αβ empobrecido y KT en pacientes que requieren KT para prevenir el rechazo renal posterior al KT, en ausencia de cualquier inmunosupresión posterior al KT. , para anular la necesidad de inmunosupresión de por vida, el riesgo de rechazo crónico y, en última instancia, la necesidad de repetir el trasplante.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

12

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • California
      • Palo Alto, California, Estados Unidos, 94305
        • Reclutamiento
        • Lucile Packard Children's Hospital
        • Contacto:
        • Investigador principal:
          • Alice Bertaina, MD
        • Investigador principal:
          • Paul Grimm, MD
        • Sub-Investigador:
          • Orly Klein, MD
        • Sub-Investigador:
          • David Shyr, MD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

1 año a 30 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Necesidad anticipada de trasplante de riñón debido a:

    a. Enfermedad genética/inmunológica subyacente las siguientes condiciones i. SIOD ii. FSGS iii. Cistinosis iv. LES v. Glomerulonefritis membranoproliferativa vi. Vasculitis renal caracterizada por la positividad de la presencia de ANCA vii. Otras enfermedades genéticas que conducen a enfermedad renal que requiere KT O b. Pacientes que hayan rechazado un TR anterior independientemente de la enfermedad de base

  • Enfermedad renal crónica (ERC) estadio 3 o mayor
  • Esteroides < 0,5 mg/Kg/día
  • El donante y el receptor deben ser idénticos, según lo determine la tipificación de alta resolución, al menos un alelo de cada uno de los siguientes loci genéticos: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DQB1 y HLA-DRB1
  • puntuación de Lansky/Karnofsky > 50; se utilizará la Escala de Karnofsky en sujetos ≥ 16 años, y la Escala de Lansky para los < 16 años.
  • Capaz de dar consentimiento informado o tener un LAR disponible para dar consentimiento
  • Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el procedimiento de trasplante, mientras estén en inmunosupresión y si el sujeto experimenta alguna cGvHD

Criterio de exclusión:

  • Hembras gestantes o lactantes.
  • AGvHD mayor que grado II o cGvHD extenso no controlado grave debido a un aloinjerto anterior en el momento de la inclusión
  • Disfunción del hígado (ALT/AST > 10 veces el valor normal superior, o bilirrubina directa > 3 veces el valor normal superior), disfunción inmanejable de la función renal durante la diálisis
  • Enfermedad cardiovascular grave en el momento de la evaluación que no responde al soporte nutricional y dialítico (fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 %), o evidencia clínica o ecocardiográfica de disfunción diastólica grave
  • Enfermedad infecciosa activa actual. Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo. Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
  • Trastornos médicos concurrentes graves no controlados excepto enfermedad primaria que conduce a enfermedad renal crónica
  • Falta de consentimiento informado del paciente/padre/tutor
  • Cualquier enfermedad concurrente grave que, a juicio del investigador, pondría al paciente en mayor riesgo durante la participación en el estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Cohorte 1b: Régimen de acondicionamiento A
Se inscribirá una cohorte inicial de 4 pacientes como parte de la evaluación inicial de seguridad de Fase 1b inicial. Los pacientes se someterán a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) sin αβ después de recibir el régimen de acondicionamiento A (el tipo de régimen de acondicionamiento depende de la enfermedad subyacente y no forma parte de los objetivos experimentales). En presencia de injerto mieloide de donante, al menos 3 meses después del HSCT, los pacientes se someterán a un trasplante de riñón de donante vivo (KT) con el mismo donante que el HSCT. En ausencia de cualquier signo clínico de rechazo renal, la inmunosupresión farmacológica (utilizada para KT) se reducirá gradualmente el día +90 después de KT.
Droga: Ciclofosfamida 1200 mg/Kg
Se administrará ciclofosfamida 1200 mg/Kg como parte del régimen de acondicionamiento A antes del TCMH
Droga: Fludarabina
Fludarabina (dosis inicial de 0,5 mg/Kg y luego PK guiada para alcanzar un AUC de 18-20) se administrará como parte del régimen de acondicionamiento antes del TCMH
Radiación: Irradiación corporal total
Se administrará 200 cGy de irradiación corporal total como parte del régimen de acondicionamiento antes del HSCT
Otros nombres:
  • LCT
Droga: ATG
Se administrarán 7,5 mg/kg de ATG como parte del régimen de acondicionamiento previo al TCMH
Droga: Rituximab
Rituximab 200 mg/m2 se administrará dentro de las 24 horas posteriores al TCMH
Dispositivo: Kit de reactivos CliniMACS® TCR α/β y sistema CliniMACS® CD19
Los sistemas CliniMACS® TCRαβ-Biotin y CD19 se utilizarán para crear las células madre de sangre periférica movilizadas (PBSC, por sus siglas en inglés) a partir de donantes alogénicos sin linfocitos T TCRαβ+ y linfocitos B CD19+ que se infundirán al paciente para el HSCT. La dosis objetivo para el número de HSC CD34+ infundidas es > 10 x 10^6 células/kg de peso del receptor. La dosis mínima es de 2 x 10^6 células/Kg. No existe un límite superior para la dosis de HSC CD34+ infundidas siempre que no se infundan más de 1 x 10^5 células T TCRαβ+/Kg. La dosis diana de células T TCRαβ+/Kg es < 0,50 x 10^5.
Procedimiento: Transplante de riñón
En presencia de injerto mieloide de donante, al menos 3 meses después del TCMH, con > 95 % de quimerismo CD3+ del donante, en ausencia de signos de aGvHD activa o cGvHD (moderada o grave), al menos 4 semanas sin inmunosupresión por cualquier Ocurriendo EICH aguda o crónica (excepto el tratamiento con un solo agente de la EICHc leve), y con un IMC >18.5, ambulatorio y activo además de la elegibilidad para los criterios de KT de atención estándar, los pacientes se someterán a un KT de donante vivo usando el mismo donante que el HSCT
Experimental: Cohorte 2a: Régimen de acondicionamiento A
Si se determina que la intervención es segura y no inútil, el estudio continuará inscribiendo a ocho pacientes más en la Fase 2a siguiendo el mismo tratamiento que en la Fase 1b.
Droga: Ciclofosfamida 1200 mg/Kg
Se administrará ciclofosfamida 1200 mg/Kg como parte del régimen de acondicionamiento A antes del TCMH
Droga: Fludarabina
Fludarabina (dosis inicial de 0,5 mg/Kg y luego PK guiada para alcanzar un AUC de 18-20) se administrará como parte del régimen de acondicionamiento antes del TCMH
Radiación: Irradiación corporal total
Se administrará 200 cGy de irradiación corporal total como parte del régimen de acondicionamiento antes del HSCT
Otros nombres:
  • LCT
Droga: ATG
Se administrarán 7,5 mg/kg de ATG como parte del régimen de acondicionamiento previo al TCMH
Droga: Rituximab
Rituximab 200 mg/m2 se administrará dentro de las 24 horas posteriores al TCMH
Dispositivo: Kit de reactivos CliniMACS® TCR α/β y sistema CliniMACS® CD19
Los sistemas CliniMACS® TCRαβ-Biotin y CD19 se utilizarán para crear las células madre de sangre periférica movilizadas (PBSC, por sus siglas en inglés) a partir de donantes alogénicos sin linfocitos T TCRαβ+ y linfocitos B CD19+ que se infundirán al paciente para el HSCT. La dosis objetivo para el número de HSC CD34+ infundidas es > 10 x 10^6 células/kg de peso del receptor. La dosis mínima es de 2 x 10^6 células/Kg. No existe un límite superior para la dosis de HSC CD34+ infundidas siempre que no se infundan más de 1 x 10^5 células T TCRαβ+/Kg. La dosis diana de células T TCRαβ+/Kg es < 0,50 x 10^5.
Procedimiento: Transplante de riñón
En presencia de injerto mieloide de donante, al menos 3 meses después del TCMH, con > 95 % de quimerismo CD3+ del donante, en ausencia de signos de aGvHD activa o cGvHD (moderada o grave), al menos 4 semanas sin inmunosupresión por cualquier Ocurriendo EICH aguda o crónica (excepto el tratamiento con un solo agente de la EICHc leve), y con un IMC >18.5, ambulatorio y activo además de la elegibilidad para los criterios de KT de atención estándar, los pacientes se someterán a un KT de donante vivo usando el mismo donante que el HSCT
Experimental: Cohorte 1b: Régimen de acondicionamiento B
Se inscribirá una cohorte inicial de 4 pacientes como parte de la evaluación inicial de seguridad de Fase 1b inicial. Los pacientes se someterán a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) sin αβ después de recibir el régimen de acondicionamiento B (el tipo de régimen de acondicionamiento depende de la enfermedad subyacente y no forma parte de los objetivos experimentales). En presencia de injerto mieloide de donante, al menos 3 meses después del HSCT, los pacientes se someterán a un trasplante de riñón de donante vivo (KT) con el mismo donante que el HSCT. En ausencia de cualquier signo clínico de rechazo renal, la inmunosupresión farmacológica (utilizada para KT) se reducirá gradualmente el día +90 después de KT.
Droga: Fludarabina
Fludarabina (dosis inicial de 0,5 mg/Kg y luego PK guiada para alcanzar un AUC de 18-20) se administrará como parte del régimen de acondicionamiento antes del TCMH
Radiación: Irradiación corporal total
Se administrará 200 cGy de irradiación corporal total como parte del régimen de acondicionamiento antes del HSCT
Otros nombres:
  • LCT
Droga: ATG
Se administrarán 7,5 mg/kg de ATG como parte del régimen de acondicionamiento previo al TCMH
Droga: Rituximab
Rituximab 200 mg/m2 se administrará dentro de las 24 horas posteriores al TCMH
Dispositivo: Kit de reactivos CliniMACS® TCR α/β y sistema CliniMACS® CD19
Los sistemas CliniMACS® TCRαβ-Biotin y CD19 se utilizarán para crear las células madre de sangre periférica movilizadas (PBSC, por sus siglas en inglés) a partir de donantes alogénicos sin linfocitos T TCRαβ+ y linfocitos B CD19+ que se infundirán al paciente para el HSCT. La dosis objetivo para el número de HSC CD34+ infundidas es > 10 x 10^6 células/kg de peso del receptor. La dosis mínima es de 2 x 10^6 células/Kg. No existe un límite superior para la dosis de HSC CD34+ infundidas siempre que no se infundan más de 1 x 10^5 células T TCRαβ+/Kg. La dosis diana de células T TCRαβ+/Kg es < 0,50 x 10^5.
Procedimiento: Transplante de riñón
En presencia de injerto mieloide de donante, al menos 3 meses después del TCMH, con > 95 % de quimerismo CD3+ del donante, en ausencia de signos de aGvHD activa o cGvHD (moderada o grave), al menos 4 semanas sin inmunosupresión por cualquier Ocurriendo EICH aguda o crónica (excepto el tratamiento con un solo agente de la EICHc leve), y con un IMC >18.5, ambulatorio y activo además de la elegibilidad para los criterios de KT de atención estándar, los pacientes se someterán a un KT de donante vivo usando el mismo donante que el HSCT
Droga: Ciclofosfamida 100 mg/Kg
Se administrará ciclofosfamida 100 mg/Kg como parte del régimen de acondicionamiento B previo al TCMH
Droga: Melfalán
Se administrará melfalán 100 mg/m2 como parte del régimen de acondicionamiento previo al TCMH
Experimental: Cohorte 2a: Régimen de acondicionamiento B
Si se determina que la intervención es segura y no inútil, el estudio continuará inscribiendo a ocho pacientes más en la Fase 2a siguiendo el mismo tratamiento que en la Fase 1b.
Droga: Fludarabina
Fludarabina (dosis inicial de 0,5 mg/Kg y luego PK guiada para alcanzar un AUC de 18-20) se administrará como parte del régimen de acondicionamiento antes del TCMH
Radiación: Irradiación corporal total
Se administrará 200 cGy de irradiación corporal total como parte del régimen de acondicionamiento antes del HSCT
Otros nombres:
  • LCT
Droga: ATG
Se administrarán 7,5 mg/kg de ATG como parte del régimen de acondicionamiento previo al TCMH
Droga: Rituximab
Rituximab 200 mg/m2 se administrará dentro de las 24 horas posteriores al TCMH
Dispositivo: Kit de reactivos CliniMACS® TCR α/β y sistema CliniMACS® CD19
Los sistemas CliniMACS® TCRαβ-Biotin y CD19 se utilizarán para crear las células madre de sangre periférica movilizadas (PBSC, por sus siglas en inglés) a partir de donantes alogénicos sin linfocitos T TCRαβ+ y linfocitos B CD19+ que se infundirán al paciente para el HSCT. La dosis objetivo para el número de HSC CD34+ infundidas es > 10 x 10^6 células/kg de peso del receptor. La dosis mínima es de 2 x 10^6 células/Kg. No existe un límite superior para la dosis de HSC CD34+ infundidas siempre que no se infundan más de 1 x 10^5 células T TCRαβ+/Kg. La dosis diana de células T TCRαβ+/Kg es < 0,50 x 10^5.
Procedimiento: Transplante de riñón
En presencia de injerto mieloide de donante, al menos 3 meses después del TCMH, con > 95 % de quimerismo CD3+ del donante, en ausencia de signos de aGvHD activa o cGvHD (moderada o grave), al menos 4 semanas sin inmunosupresión por cualquier Ocurriendo EICH aguda o crónica (excepto el tratamiento con un solo agente de la EICHc leve), y con un IMC >18.5, ambulatorio y activo además de la elegibilidad para los criterios de KT de atención estándar, los pacientes se someterán a un KT de donante vivo usando el mismo donante que el HSCT
Droga: Ciclofosfamida 100 mg/Kg
Se administrará ciclofosfamida 100 mg/Kg como parte del régimen de acondicionamiento B previo al TCMH
Droga: Melfalán
Se administrará melfalán 100 mg/m2 como parte del régimen de acondicionamiento previo al TCMH

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de pacientes que son capaces de suspender la inmunosupresión post-TR
Periodo de tiempo: Día +90 post-TR
El quimerismo del donante igual o mayor al 95% después de una terapia exitosa de HSCT/KT permite retirar la terapia inmunosupresora en el paciente
Día +90 post-TR

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de pacientes con función renal satisfactoria
Periodo de tiempo: +1 año post-KT
Función renal normal medida por la tasa de filtración glomerular (TFG) utilizando la fórmula CKiD Under 25 (U25) que incluye la creatinina sérica y la cistatina C, junto con la excreción normal de proteínas.
+1 año post-KT
Número de pacientes con injerto de miloides
Periodo de tiempo: Día +42 post-TPH
Incidencia acumulada de injerto mieloide de donante en el día +42 después del TCMH. El injerto mieloide se define como un ANC de > 0,5 x 109/L para tres valores de laboratorio consecutivos obtenidos en días diferentes. La fecha del injerto mieloide es la primera fecha de los tres valores de laboratorio tomados.
Día +42 post-TPH
Número de pacientes con quimerismo de donante completo persistente
Periodo de tiempo: Día +180 y 1 año post-TR
> 95 % de quimerismo de donantes para células mieloides y linfoides según lo evaluado por quimerismo de sangre periférica (total, CD15+, CD3+, CD19+, CD56+ y CD34+) mediante análisis de repetición corta en tándem (STR) o secuenciación de próxima generación (NGS)
Día +180 y 1 año post-TR
Número de pacientes con EICH aguda
Periodo de tiempo: Día +90 y Día +180 post-TPH
Incidencia acumulada de EICH aguda (clasificada como II-IV y III-IV según los criterios de Magic)
Día +90 y Día +180 post-TPH
Número de pacientes con EICH crónica
Periodo de tiempo: +1 año post-TPH
Incidencia acumulada de EICH crónica según los criterios de consenso del NIH
+1 año post-TPH
Número de pacientes con EICH aguda de novo
Periodo de tiempo: +1 año post-KT
Incidencia acumulada de EICH aguda de novo (clasificada como II-IV y III-IV según los criterios de Magic)
+1 año post-KT
Número de pacientes con EICH crónica de novo
Periodo de tiempo: +1 año post-KT
Incidencia acumulada de EICH crónica de novo medida según los criterios de consenso del NIH
+1 año post-KT
Número de pacientes con tolerancia funcional a las células del donante
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses post-TR
Falta de respuesta inmunitaria del receptor a las células del donante cuando se analiza con cultivo mixto de linfocitos
6 y 12 meses post-TR
Número de casos de neoplasias malignas secundarias
Periodo de tiempo: +5 años post-TR
Nueva incidencia de neoplasias malignas secundarias en pacientes después de la participación en el estudio
+5 años post-TR

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Alice Bertaina

Colaboradores

California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)

Investigadores

  • Investigador principal: Alice Bertaina, MD, Stanford University
  • Investigador principal: Paul Grimm, MD, Stanford University

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

10 de enero de 2023

Finalización primaria (Estimado)

1 de octubre de 2032

Finalización del estudio (Estimado)

1 de octubre de 2034

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

17 de agosto de 2022

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de agosto de 2022

Publicado por primera vez (Actual)

19 de agosto de 2022

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

17 de julio de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de julio de 2023

Última verificación

1 de julio de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • IRB-65421

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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