Radioembolización con tremelimumab y durvalumab para el colangiocarcinoma intrahepático irresecable localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años con peso corporal > 30 kg
• Colangiocarcinoma intrahepático localmente avanzado, confirmado histológica o citológicamente, que no es susceptible de resección, trasplante o ablación térmica. El colangiocarcinoma intrahepático oligometastásico también es elegible. Específicamente, dichos pacientes deben tener O = < 3 ganglios linfáticos extrahepáticos malignos (diámetro del eje corto >= 3 cm) O lesiones metastásicas en un órgano que no sea el hígado (si solo hay una lesión, el diámetro DEBE ser < 3 cm, si hay hasta 3 lesiones en un órgano cada lesión DEBE ser =< 1 cm)
• Enfermedad medible
• La inscripción debe completarse =< 21 días después de la preinscripción
• Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 o 1
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (=< 14 días antes del registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 (=< 14 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas >= 75.000/mm^3 (=< 14 días antes del registro)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (LSN) (se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica 3 x LSN) (= < 14 días antes del registro)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) =< 5 x LSN (=< 14 días antes del registro)
• Aclaramiento de creatinina calculado >= 40 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o aclaramiento de creatinina medido > 40 ml/min (=< 14 días antes del registro)

• Ratio normalizado internacional (INR) =< 1,6. Nota: Prórroga de INR pendiente (=< 14 días antes del registro)

  • La anticoagulación (INR 2-3) para profilaxis en pacientes sin cirrosis hepática podría ser una excepción
• Función hepática adecuada Child Pugh A y albúmina-bilirrubina (ALBI) 1 o 2

• Los pacientes con infección concurrente por hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) deben cumplir los siguientes criterios:

  • Paciente con VHB o que debe ser monitoreado para detectar niveles virales durante la participación en el estudio.
  • Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) detectable o ADN del VHB detectable deben tener un ADN del VHB < 100 UI/ml y deben ser tratados según las directrices locales.
  • Se permitirán sujetos con hepatitis B controlada si han comenzado el tratamiento antes o en el momento de la inscripción en el estudio y el tratamiento continúa durante la participación en el estudio y durante >= 6 meses después del final del tratamiento del estudio.
  • Los pacientes con anticuerpos positivos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

• Prueba de embarazo en orina negativa realizada antes = < 7 días de registro, solo para personas en edad fértil

  • NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

Criterio de exclusión:

• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Cirugía =< 28 días antes del registro
• Quimioterapia =< 4 semanas antes del registro
• Historial de> 1 terapia sistémica previa para colangiocarcinoma, sin incluir la del entorno adyuvante. Se excluyen los pacientes que progresaron durante o =< 6 meses desde la finalización de la terapia adyuvante.

• Cualquier toxicidad no resuelta Grado >= 2 de los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Historia de terapia locorregional previa.
• Uso previo de vacunas terapéuticas contra el cáncer.

• Función hepática inestable y/o cambio en la puntuación de Child Pugh durante el cribado

  • Niño Pugh B o mayor
  • Grado ALBI > 2
  • Modelo de enfermedad hepática terminal (MELD) > 10
• El paciente no puede someterse a una angiografía de mapeo o la angiografía de mapeo demuestra un suministro de sangre al tumor que no se presta a la terapia transarterial.
• Una fracción de derivación pulmonar superior a 30 Gy en una sola sesión, o acumulativa superior a 50 Gy
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferiría significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y toxicidad de los regímenes prescritos.

• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que actualmente reciben terapia antirretroviral.

  • NOTA: Los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o no controlados (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis, sarcoidosis, enfermedad de Grave)

• Historia de otra neoplasia maligna primaria excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes del registro y de bajo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad

• Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras:

  • Infecciones en curso no controladas, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B y hepatitis C.
  • Condición gastrointestinal crónica grave asociada con diarrea.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable, arritmia cardíaca e hipertensión no controlada.
  • Enfermedad pulmonar crónica, incluida la enfermedad pulmonar intersticial que requiere oxígeno.
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitan el cumplimiento y que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
  • Hipertensión no controlada
• Historia de carcinomatosis leptomeníngea
• Presencia de metástasis pulmonares que miden 1 cm o más u otra enfermedad metastásica extraganglionar
• Historia del trasplante alogénico

• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores <14 días antes del registro. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales
  • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de
  • Prednisona o su equivalente
• Alergia o hipersensibilidad conocida a durvalumab y tremelimumab o cualquiera de los componentes de los productos.
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se considere como tratamiento para la neoplasia primaria.
• Mujer embarazada o lactante
• Esperanza de vida inferior a 3 meses.
• Intolerancia a los agentes de contraste refractaria al tratamiento médico.
• Cualquier otra condición que el investigador crea que haría que la participación en el estudio no fuera aceptable.
• Historia de inmunodeficiencia primaria.
• Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos.
• Recepción de vacuna viva atenuada < 30 días antes del registro y sin necesidad de recibir ninguna vacuna viva atenuada durante la realización del estudio y hasta 30 días después de finalizar el tratamiento con durvalumab o 90 días después de finalizar el tratamiento con tremelimumab, respectivamente
• Inmunoterapia previa, incluido el tratamiento previo con un anti-receptor de muerte programada 1 (PD-1), un anti-ligando-1 de muerte programada (PD-L1), incluido durvalumab anti-PD-L2 o anticitotóxico asociado a linfocitos T. anticuerpo antígeno-4 (anti-CTLA-4), incluido tremelimumab