Радиоэмболизация тремелимумабом и дурвалумабом при местнораспространенной неоперабельной внутрипеченочной холангиокарциноме

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет, масса тела > 30 кг.
• Гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная внутрипеченочная холангиокарцинома, не поддающаяся резекции, трансплантации или термической абляции. Также допускается олигометастатическая внутрипеченочная холангиокарцинома. В частности, у таких пациентов должно быть ЛИБО =< 3 злокачественных внепеченочных лимфатических узла (диаметр по короткой оси >= 3 см) ИЛИ метастатические поражения в одном органе, кроме печени (если присутствует только одно поражение, диаметр ДОЛЖЕН быть < 3 см, если до 3 поражений в печени). один орган, каждое поражение ДОЛЖНО быть =< 1 см)
• Измеримое заболевание
• Регистрация должна быть завершена =< 21 дня после предварительной регистрации
• Статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (=< 14 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >= 1000/мм^3 (=< 14 дней до регистрации)
• Количество тромбоцитов >= 75 000/мм^3 (=< 14 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке крови превышает ВГН в 3 раза) (= < 14 дней до регистрации)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 5 x ВГН (= < 14 дней до регистрации)
• Рассчитанный клиренс креатинина >= 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или измеренный клиренс креатинина > 40 мл/мин (=< 14 дней до регистрации)

• Международное нормализованное отношение (МНО) =< 1,6. Примечание. Срок продления INR (=< 14 дней до регистрации)

  • Исключением может быть назначение антикоагулянтов (МНО 2–3) для профилактики у пациентов без цирроза печени.
• Адекватная функция печени Чайлд-Пью А и альбумин-билирубин (ALBI) 1 или 2

• Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) должны соответствовать следующим критериям:

  • Пациент с ВГВ или должен контролироваться на предмет уровня вируса во время участия в исследовании.
  • Пациент с обнаруживаемым поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или обнаруживаемой ДНК ВГВ должен иметь ДНК ВГВ < 100 МЕ/мл и должен получать лечение в соответствии с местными рекомендациями.
  • Субъекты с контролируемым гепатитом В будут допущены к участию в исследовании, если они начали лечение до или к моменту включения в исследование и лечение продолжается во время участия в исследовании и в течение >= 6 месяцев после окончания исследуемого лечения.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС могут участвовать в тестировании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Отрицательный тест на беременность в моче, сделанный до регистрации = < 7 дней регистрации, только для лиц детородного возраста.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.

Критерий исключения:

• Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
• Операция =< 28 дней до регистрации
• Химиотерапия =< 4 недель до регистрации
• В анамнезе > 1 предшествующей системной терапии холангиокарциномы, за исключением адъювантной терапии. Исключаются пациенты, у которых прогрессирование заболевания наблюдалось в течение или =< 6 месяцев после завершения адъювантной терапии.

• Любая неразрешенная токсичность, степень >= 2 по общим терминологическим критериям для нежелательных явлений Национального института рака (NCI) >= 2 по сравнению с предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

  • Пациенты с нейропатией степени >= 2 будут оцениваться индивидуально после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом нет разумных оснований, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• История предыдущей локорегионарной терапии
• Предыдущее использование терапевтических противораковых вакцин

• Нестабильная функция печени и/или изменение показателя Чайлд-Пью во время скрининга.

  • Чайлд Пью B или выше
  • АЛБИ степень > 2
  • Модель терминальной стадии заболевания печени (MELD) > 10
• Пациент не может пройти картирующую ангиографию или картирующая ангиография демонстрирует кровоснабжение опухоли, которое не поддается трансартериальной терапии.
• Легочная фракция шунтирования превышает 30 Гр за один сеанс или кумулятивная фракция превышает 50 Гр.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения в это исследование или существенно мешают правильной оценке безопасности и токсичности назначенных схем лечения.

• Пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты, заведомо инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и в настоящее время получающие антиретровирусную терапию

  • ПРИМЕЧАНИЕ. В этом исследовании допускаются пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-положительны, но без клинических признаков ослабленного иммунитета.
• Активные или неконтролируемые аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом, саркоидоз, болезнь Грейвса)

• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, лечение которого проводилось с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания >= 5 лет до регистрации и с низким потенциалом рецидива
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания

• Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего:

  • Текущие неконтролируемые инфекции, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая историю болезни, физическое обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит B и гепатит C.
  • Серьезное хроническое желудочно-кишечное заболевание, связанное с диареей
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия, сердечная аритмия и неконтролируемая артериальная гипертензия.
  • Хроническое заболевание легких, включая интерстициальные заболевания легких, требующие кислорода
  • Психиатрическое заболевание/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно повышают риск развития нежелательных явлений (НЯ) или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
  • Неконтролируемая гипертония
• История лептоменингеального карциноматоза
• Наличие легочных метастазов размером 1 см или более или другого экстраузлового метастатического заболевания.
• История аллогенной трансплантации

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов < 14 дней до регистрации. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов.
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день.
  • Преднизолон или его эквивалент
• Известная аллергия или гиперчувствительность к дурвалумабу и тремелимумабу или любому из компонентов продуктов.
• Прием любого другого исследуемого агента, который можно рассматривать как лечение первичного новообразования.
• Беременная или кормящая женщина
• Продолжительность жизни менее 3 месяцев
• Непереносимость контрастных веществ, не поддающаяся медикаментозному лечению.
• Любое другое условие, которое, по мнению исследователя, сделает участие в исследовании неприемлемым.
• История первичного иммунодефицита
• Пациенты, которые не могут дать согласие, поскольку не понимают природу, значение и последствия клинического исследования и, следовательно, не могут сформировать рациональное намерение в свете фактов.
• Получение живой аттенуированной вакцины < 30 дней до регистрации и без необходимости получения каких-либо живых аттенуированных вакцин во время проведения исследования и в течение 30 дней после окончания лечения дурвалумабом или 90 дней после окончания лечения тремелимумабом соответственно.
• Предыдущая иммунотерапия, включая предшествующее лечение анти-рецептором запрограммированной смерти-1 (PD-1), лигандом против запрограммированной смерти-1 (PD-L1), включая дурвалумаб против PD-L2 или антицитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный препарат. Антиген-4 (анти-CTLA-4) антитело, включая тремелимумаб