Radioembolizzazione con Tremelimumab e Durvalumab per il colangiocarcinoma intraepatico localmente avanzato e non resecabile

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni con peso corporeo > 30 kg
• Colangiocarcinoma intraepatico localmente avanzato, confermato istologicamente o citologicamente, che non è suscettibile di resezione, trapianto o ablazione termica. È ammissibile anche il colangiocarcinoma intraepatico oligometastatico. Nello specifico, tali pazienti devono avere O =< 3 linfonodi extraepatici maligni (diametro dell'asse corto >= 3 cm) OPPURE lesioni metastatiche in un organo diverso dal fegato (se è presente una sola lesione il diametro DEVE essere < 3 cm, se sono presenti fino a 3 lesioni in un organo per lesione DEVE essere =< 1 cm)
• Malattia misurabile
• La registrazione deve essere completata =< 21 giorni dopo la pre-registrazione
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (=< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (=< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3 (=< 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica pari a 3 x ULN) (=< 14 giorni prima della registrazione)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) =< 5 x ULN (=< 14 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina calcolata >= 40 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o clearance della creatinina misurata > 40 ml/min (=< 14 giorni prima della registrazione)

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,6. Nota: prolungamento dell'INR dovuto (=< 14 giorni prima della registrazione)

  • L'anticoagulazione (INR 2-3) per la profilassi in pazienti senza cirrosi epatica potrebbe costituire un'eccezione
• Funzionalità epatica adeguata Child Pugh A e albumina-bilirubina (ALBI) 1 o 2

• I pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B (HBV) o dell'epatite C (HCV) devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Pazienti con HBV o che devono essere monitorati per i livelli virali durante la partecipazione allo studio
  • I pazienti con antigene di superficie dell'epatite B rilevabile (HBsAg) o HBV DNA rilevabile devono avere HBV DNA < 100 UI/ml e devono essere gestiti secondo le linee guida locali
  • I soggetti con epatite B controllati saranno ammessi se hanno iniziato il trattamento prima o entro il momento dell'arruolamento nello studio e il trattamento viene continuato durante la partecipazione allo studio e per >= 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio
  • I pazienti positivi per l'anticorpo anti-HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

• Test di gravidanza sulle urine negativo effettuato prima della registrazione = < 7 giorni, solo per persone in età fertile

  • NOTA: se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

Criteri di esclusione:

• Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Intervento chirurgico =<28 giorni prima della registrazione
• Chemioterapia = < 4 settimane prima della registrazione
• Storia di > 1 precedente terapia sistemica per colangiocarcinoma esclusa quella nel contesto adiuvante. Sono esclusi i pazienti che hanno avuto progressione durante o ≥ < 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante

• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado >= 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) derivante da una precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, vitiligine e dei valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
  • I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Anamnesi di precedente terapia locoregionale
• Precedente utilizzo di vaccini terapeutici contro il cancro

• Funzionalità epatica instabile e/o variazione del punteggio Child Pugh durante lo screening

  • Child Pugh B o superiore
  • Grado ALBI > 2
  • Modello per la malattia epatica allo stadio terminale (MELD) > 10
• Il paziente non è in grado di sottoporsi all'angiografia di mappatura o l'angiografia di mappatura dimostra un apporto di sangue al tumore che non si presta alla terapia transarteriosa
• Una frazione di shunt polmonare superiore a 30 Gy in una singola sessione, o cumulativa superiore a 50 Gy
• Malattie sistemiche in comorbilità o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti

• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e attualmente in terapia antiretrovirale

  • NOTA: i pazienti noti per essere positivi all'HIV, ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso, sono idonei per questo studio
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o non controllati (inclusi malattia infiammatoria intestinale, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite, sarcoidosi, malattia di Grave)

• Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 5 anni prima della registrazione e con basso potenziale di recidiva
  • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia

• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a:

  • Infezioni non controllate in corso, tra cui tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi (TBC) in linea con la pratica locale), virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B ed epatite C
  • Grave condizione gastrointestinale cronica associata a diarrea
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile, aritmia cardiaca e ipertensione incontrollata
  • Malattia polmonare cronica inclusa la malattia polmonare interstiziale che richiede ossigeno
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limitano la compliance che limiterebbero la compliance ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (EA) o comprometterebbero la capacità del paziente di dare il consenso informato scritto
  • Ipertensione incontrollata
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Presenza di metastasi polmonari di dimensioni pari o superiori a 1 cm o altra malattia metastatica extra-nodale
• Storia del trapianto allogenico

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori < 14 giorni prima della registrazione. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die
  • Prednisone o suo equivalente
• Allergia o ipersensibilità nota a durvalumab e tremelimumab o ad uno qualsiasi dei componenti dei prodotti
• Ricevere qualsiasi altro agente sperimentale che potrebbe essere considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Femmina in gravidanza o in allattamento
• Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi
• Intolleranza ai mezzi di contrasto refrattaria alla terapia medica
• Qualsiasi altra condizione che lo sperimentatore ritiene possa rendere non accettabile la partecipazione allo studio
• Storia di immunodeficienza primaria
• Pazienti che non sono in grado di dare il consenso perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e quindi non possono formare un'intenzione razionale alla luce dei fatti
• Ricezione di vaccino vivo attenuato < 30 giorni prima della registrazione e senza necessità di ricevere alcun vaccino vivo attenuato durante la conduzione dello studio e fino a 30 giorni dopo la fine del trattamento con durvalumab o 90 giorni dopo la fine del trattamento con tremelimumab rispettivamente
• Precedente immunoterapia incluso precedente trattamento con un anti-recettore della morte programmata-1 (PD-1), un anti-ligando-1 della morte programmata-1 (PD-L1), incluso durvalumab anti-PD-L2, o anti-linfociti T citotossici associati anticorpo antigene-4 (anti-CTLA-4), incluso tremelimumab