Une étude sur Sabatolimab en association avec l'azacitidine et le vénétoclax chez des participants à risque élevé ou très élevé de SMD (STIMULUS-MDS3)
Étude ouverte de phase II à un seul bras sur le sabatolimab en association avec l'azacitidine et le vénétoclax chez des participants adultes atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) à haut ou très haut risque selon les critères IPSS-R
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Environ 76 personnes atteintes d'un syndrome myélodysplasique (SMD) à risque élevé ou très élevé et âgées de ≥ 18 ans sont invitées à participer à cette étude.
L'objectif principal de la partie 1 (Run-in de sécurité) est d'exclure une toxicité excessive du sabatolimab, lorsqu'il est administré en association avec l'azacitidine et le vénétoclax. L'objectif principal de la cohorte 2 combinée de la phase préliminaire de sécurité (partie 1) et de l'expansion (partie 2) est d'évaluer l'efficacité du sabatolimab, lorsqu'il est administré en association avec l'azacitidine et le vénétoclax chez les participants adultes atteints de SMD à haut ou très haut risque.
Cette étude comportera deux parties :
Pièce de rodage de sécurité :
Les quelque 18 premiers participants à rejoindre l'étude feront partie du rodage de sécurité. Les 6 premiers participants environ seront inscrits à la dose inférieure administrée toutes les quatre semaines à la cohorte de rodage de sécurité du sabatolimab.
Une fois que ces participants auront terminé 2 cycles de traitement, une décision sera prise pour confirmer si la combinaison choisie de sabatolimab avec azacitidine et vénétoclax est considérée comme sûre pour continuer avec environ 12 participants, seront inscrits à la dose la plus élevée administrée toutes les quatre semaines de sécurité. en cohorte. Une fois que ces participants auront terminé 2 cycles de traitement, une décision sera prise pour confirmer si la combinaison choisie de sabatolimab avec de l'azacitidine et du vénétoclax est considérée comme sûre pour poursuivre la partie expansion de l'étude.
Pièce d'extension :
Une fois que la phase préliminaire de sécurité aura confirmé que le traitement à l'étude (dose plus élevée de sabatolimab administrée toutes les quatre semaines avec de l'azacitidine et du vénétoclax) est sûr, environ 58 autres participants seront recrutés dans la phase d'extension afin de mieux étudier l'efficacité du traitement à l'étude.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Düsseldorf, Allemagne, 40479
- Novartis Investigative Site
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Stuttgart, Allemagne, 70376
- Novartis Investigative Site
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Brasschaat, Belgique, 2930
- Novartis Investigative Site
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Catalonia
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Barcelona, Catalonia, Espagne, 08036
- Novartis Investigative Site
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Marseille, France, 13273
- Novartis Investigative Site
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Nice, France, 06202
- Novartis Investigative Site
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Pátrai, Grèce, 265 00
- Novartis Investigative Site
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Evros
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Alexandroupoli, Evros, Grèce, 681 00
- Novartis Investigative Site
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Nyíregyháza, Hongrie, 4400
- Novartis Investigative Site
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GE
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Genova, GE, Italie, 16132
- Novartis Investigative Site
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant la participation à l'étude
- Âge ≥ 18 ans à la date de signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
Diagnostic morphologiquement confirmé du syndrome myélodysplasique (SMD) basé sur la classification de l'OMS de 2016 (Arber et al, 2016) par l'évaluation de l'investigateur local avec l'une des catégories de risque pronostique suivantes, sur la base du système de notation pronostique international révisé (IPSS-R) (Greenberg et al 2012):
- Très élevé (> 6 points)
- Élevé (> 4,5-6 points)
- Pas immédiatement éligible pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou une chimiothérapie intensive au moment du dépistage en raison de facteurs cliniques individuels tels que l'âge, les comorbidités et l'état de performance, la disponibilité des donneurs (de Witte et al 2017)
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
Critère d'exclusion:
- Exposition antérieure à un traitement dirigé par TIM-3 ou à tout inhibiteur de BCL-2 (y compris le vénétoclax) à tout moment
- Traitement antérieur avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (par ex. anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2) ou les vaccins anticancéreux ne sont pas autorisés si la dernière dose du médicament a été administrée dans les 4 mois précédant le début du traitement
- Traitement antérieur de première ligne pour les syndromes myélodysplasiques à très haut risque ou à haut risque (basé sur IPSS-R, Greenberg et al 2012 et Arber et al, 2016) avec tout agent antinéoplasique, approuvé ou expérimental, y compris par exemple la chimiothérapie, le lénalidomide et les agents hypométhylants (HMA) tels que la décitabine ou l'azacitidine Cependant, un seul cycle de traitement aux HMA commencé seulement avant l'inscription est autorisé.
- Vaccin vivant administré dans les 30 jours précédant le début du traitement
- Utilisation actuelle ou utilisation dans les 14 jours précédant le début du traitement d'une corticothérapie systémique (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou de toute thérapie immunosuppressive. Les stéroïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques sont autorisés. La thérapie de remplacement, les stéroïdes administrés dans le cadre d'une transfusion, est autorisée et non considérée comme une forme de traitement systémique
- Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à l'un des ingrédients du ou des médicaments à l'étude (azacitidine, vénétoclax ou sabatolimab) ou des anticorps monoclonaux (AcM) et/ou leurs excipients
- Participants atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) selon la classification de l'OMS de 2016 (Arber et al, 2016) avec le système de notation pronostique international révisé (IPSS-R) ≤ 4,5
D'autres inclusions/exclusions définies par le protocole peuvent s'appliquer.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: sabatolimab + azacitidine + vénétoclax
Partie 1 : le test de sécurité comprenait 2 cohortes ultérieures d'une dose plus faible (cohorte 1) et d'une dose plus élevée (cohorte 2) de sabatolimab en association avec une dose fixe de vénétoclax et d'azacitidine. Partie 2 (n'a pas commencé car le recrutement a été arrêté dans la partie 1) L'expansion visait à recruter des participants supplémentaires pour étudier plus en profondeur le régime comprenant le sabatolimab à la dose la plus élevée, l'azacitidine et le vénétoclax. Les données des participants des parties 1 et 2 traitées avec la dose la plus élevée devaient être combinées pour déterminer le taux de rémission complète. |
Le sabatolimab a été administré à une faible dose (cohorte 1 de sécurité (partie 1)) ou à une dose élevée (cohorte 2 de sécurité (partie 1)) par voie intraveineuse.
perfusion pendant 30 minutes le jour 8 de chaque cycle de traitement.
Cycle = 28 jours
Autres noms:
Une dose standard d'azacitidine a été administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse chaque jour pendant sept jours consécutifs, les jours 1 à 7 d'un cycle de traitement confirmé.
Conformément à la pratique clinique standard, les horaires alternatifs de cinq jours consécutifs les jours 1 à 5, suivis d'une pause de deux jours, puis de deux jours consécutifs les jours 8 à 9 étaient autorisés (horaire alternatif).
Les comprimés pelliculés de vénétoclax ont été administrés à la dose de 400 mg par voie orale ou à une dose réduite correspondante pour une utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp ou des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4, une fois par jour, de C1D1 à C1D14 pendant le cycle de traitement.
Aucune intensification n’a été nécessaire pour le vénétoclax.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de toxicités limitant la dose (DLT) – Tous les grades (patients de première intention pour la sécurité uniquement)
Délai: Du Cycle 1 Jour 8 à la fin du Cycle 2 (Cycle = 28 Jours)
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Une toxicité dose-limitante (DLT) est définie comme un événement indésirable ou une valeur de laboratoire anormale considérée par l'investigateur comme étant au moins éventuellement liée au sabatolimab en tant que contributeur unique ou en association avec d'autres composants du traitement à l'étude survenant pendant la Période d'observation DLT et répond aux critères de gravité selon le protocole.
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Du Cycle 1 Jour 8 à la fin du Cycle 2 (Cycle = 28 Jours)
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Pourcentage de participants (recevant 800 mg de Sabatolimab) obtenant une rémission complète (RC) selon l'évaluation de l'investigateur
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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Ce critère d'évaluation a évalué le taux de rémission complète (RC) des participants de la cohorte 2 de la partie 1 et de la partie 2 selon l'évaluation de l'investigateur selon les critères modifiés de l'IWG-MDS - Cheson 2006.
La CR est définie comme suit : blastes médullaires <= 5 %, taux d'hémoglobine ≥ 10 g/dL, nombre de plaquettes ≥ 100*10^9/L, nombre de neutrophiles ≥ 1,0*10^9/L, absence d'blastes dans le sang périphérique. .
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jusqu'à env. 23 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de sujets obtenant une rémission complète (RC) + une rémission morphologique complète (mCR) : rodage de sécurité (partie 1)
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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Évalué la durabilité du taux de rémission complète (RC) ou de rémission morphologique complète (mCR).
Le mCR est défini comme <= 5 % d'explosions et une diminution du nombre d'explosions de >= 50 % par rapport à la ligne de base selon les critères modifiés de l'IWG-MDS Cheson 2006.
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jusqu'à env. 23 mois
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Taux de réponse global (ORR) des participants ayant atteint une amélioration hématologique (HI) ou mieux comme meilleure réponse
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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Le pourcentage de participants atteignant [CR + mCR + rémission partielle (PR) + amélioration hématologique (HI)], selon les critères modifiés de l'IWG-MDS Cheson 2006.
Réponse partielle (PR) : tous les critères de réponse complète (RC), sauf une diminution >=50 % par rapport à la valeur initiale des blastes dans la moelle osseuse ET du nombre de blastes dans la moelle osseuse > 5 %.
HI (réponse érythroïde ou réponse plaquettaire ou réponse neutrophile) doit durer au moins 8 semaines.
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jusqu'à env. 23 mois
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Pourcentage de participants indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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Amélioration des transfusions de globules rouges (RBC)/plaquettes après la ligne de base selon le groupe de travail international - Syndromes myélodysplasiques (IWG-MDS) par niveau de dose pour la partie de démarrage de sécurité (cohorte 1 (400 mg toutes les 4 semaines) et cohorte 2 (800 mg toutes les 4 semaines)) et pour les participants traités par sabatolimab 800 mg (toutes les 4 semaines) (cohorte 2 des pièces de rodage et d'expansion de sécurité).
L'indépendance transfusionnelle de globules rouges/plaquettes est définie comme les participants n'ayant reçu aucune transfusion de globules rouges/plaquettes pendant au moins 8 semaines consécutives après le début du traitement.
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jusqu'à env. 23 mois
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Durée de l'indépendance transfusionnelle
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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Somme de chaque période d'indépendance transfusionnelle pour les participants ayant au moins une période d'indépendance transfusionnelle après la ligne de base par niveau de dose pour la partie de rodage de sécurité (cohorte 1 (400 mg toutes les 4 semaines) et cohorte 2 (800 mg toutes les 4 semaines)) et pour participants traités avec 800 mg de sabatolimab (toutes les 4 semaines) (cohorte 2 de pièces de rodage et d'expansion de sécurité) pour les globules rouges et les plaquettes.
L'indépendance transfusionnelle de globules rouges/plaquettes est définie comme les participants n'ayant reçu aucune transfusion de globules rouges/plaquettes pendant au moins 8 semaines consécutives après le début du traitement.
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jusqu'à env. 23 mois
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Concentration sérique maximale (Cmax) du Sabatolimab
Délai: Collecté en continu pour les patients pendant le traitement par sabatolimab jusqu'à 150 jours après le dernier traitement, env. 23 mois
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Concentration maximale de sabatolimab pour les participants traités par sabatolimab par niveau de dose pour la partie de démarrage de sécurité (cohorte 1 (400 mg toutes les 4 semaines) et cohorte 2 (800 mg toutes les 4 semaines)).
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Collecté en continu pour les patients pendant le traitement par sabatolimab jusqu'à 150 jours après le dernier traitement, env. 23 mois
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Concentration sérique minimale (Cmin) Sabatolimab
Délai: Collecté en continu pour les patients pendant le traitement par sabatolimab jusqu'à 150 jours après le dernier traitement, env. 23 mois
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Concentration de sabatolimab avant l'administration suivante ou après la fin du traitement par niveau de dose pour la partie de rodage de sécurité (cohorte 1 (400 mg toutes les 4 semaines) et cohorte 2 (800 mg toutes les 4 semaines)).
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Collecté en continu pour les patients pendant le traitement par sabatolimab jusqu'à 150 jours après le dernier traitement, env. 23 mois
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Prévalence des anticorps anti-médicament (ADA) au départ et incidence de l'ADA pendant le traitement par niveau de dose
Délai: Collecté en continu pour les patients pendant le traitement par sabatolimab jusqu'à 150 jours après le dernier traitement, env. 23 mois
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Immunogénicité du sabatolimab avant l'exposition au sabatolimab et pendant le traitement
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Collecté en continu pour les patients pendant le traitement par sabatolimab jusqu'à 150 jours après le dernier traitement, env. 23 mois
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Durée de la rémission complète (RC)
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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La durée de la rémission complète (RC) est définie comme le temps écoulé entre la première apparition de la RC et la rechute de la RC, la progression ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité pour la partie de rodage de sécurité (cohorte 2 (800 mg toutes les 4 semaines)). La CR est définie comme suit : blastes médullaires <= 5 %, taux d'hémoglobine ≥ 10 g/dL, nombre de plaquettes ≥ 100*10^9/L, nombre de neutrophiles ≥ 1,0*10^9/L, absence d'blastes dans le sang périphérique. . On parle de rechute après une rémission complète (RC) lorsqu'au moins un des critères suivants est rempli :
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jusqu'à env. 23 mois
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Temps nécessaire à une rémission complète (CR)/à une rémission complète de la moelle (mCR)
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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Le délai d'obtention d'une RC/mCR est défini comme le temps écoulé entre le début du traitement et la première apparition d'une RC ou d'une mCR selon l'évaluation de l'investigateur pour la partie de rodage de sécurité (cohorte 2 (800 mg toutes les 4 semaines)).
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jusqu'à env. 23 mois
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Durée de la réponse complète (RC)/réponse complète de la moelle (mCR)
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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La durée de la CR/mCR est définie comme le temps écoulé entre la première apparition de la CR/mCR et la rechute de la CR, la progression ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité pour la partie de rodage de sécurité (cohorte 2 (800 mg toutes les 4 semaines)).
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jusqu'à env. 23 mois
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Durée de réponse pour les participants ayant atteint une amélioration hématologique (HI) ou mieux
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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La durée de la réponse a été dérivée pour les participants traités par sabatolimab à la dose la plus élevée qui ont atteint un HI ou mieux selon l'évaluation de l'investigateur et est définie à partir de la première apparition d'une réponse complète (RC), d'une réponse complète de la moelle (mCR), d'une réponse partielle (PR). ou amélioration hématologique (HI) jusqu'à la rechute, la progression ou le décès pour quelque raison que ce soit pour la partie de rodage de sécurité (cohorte 2 (800 mg toutes les 4 semaines)).
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jusqu'à env. 23 mois
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Survie sans progression (PFS)
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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Temps écoulé entre le début du traitement et la progression de la maladie (y compris la transformation en leucémie aiguë selon la classification OMS 2016), la rechute de RC ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité pour la partie de démarrage de sécurité (cohorte 2 (800 mg toutes les 4 semaines)).
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jusqu'à env. 23 mois
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Survie sans leucémie (LFS)
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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Délai entre le début du traitement et la transformation en leucémies aiguës selon l'évaluation de l'investigateur [tel que défini comme ≥ 20 % de blastes dans la moelle osseuse/le sang périphérique (selon la classification OMS 2016) ou un diagnostic de leucémie aiguë extramédullaire ou un décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité pour laquelle la partie de rodage de sécurité (Cohorte 2 (800 mg Q4W)).
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jusqu'à env. 23 mois
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Survie sans événement (EFS)
Délai: jusqu'à env. 23 mois
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Délai entre le début du traitement et l'absence d'atteinte de la RC dans les 6 premiers cycles, rechute de la RC ou décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité pour la partie de rodage de sécurité (cohorte 2 (800 mg toutes les 4 semaines)).
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jusqu'à env. 23 mois
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Survie globale (OS)
Délai: De la date du début du traitement jusqu’à la date du décès, quelle qu’en soit la raison, pendant env. 23 mois
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Délai entre le début du traitement et le décès, quelle qu'en soit la cause, pour la partie de rodage de sécurité (cohorte 2 (800 mg toutes les 4 semaines)).
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De la date du début du traitement jusqu’à la date du décès, quelle qu’en soit la raison, pendant env. 23 mois
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Changements de fatigue (Partie 2 - Expansion)
Délai: tout au long de l'étude jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou l'arrêt de l'étude, env. 3 années
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Modifications de la fatigue mesurées par l'évaluation fonctionnelle de la thérapie des maladies chroniques (FACIT) - Fatigue pour les participants traités par sabatolimab à la dose la plus élevée de la partie d'expansion uniquement.
Les mesures auraient été prises via des scores allant de 0 (pas du tout) à 4 (beaucoup).
Plus le score est élevé, meilleure est la qualité de vie.
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tout au long de l'étude jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou l'arrêt de l'étude, env. 3 années
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies hématologiques
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Syndromes myélodysplasiques
- Produits chimiques organiques
- Composés hétérocycliques, 1 anneau
- Composés hétérocycliques
- Acides nucléiques, nucléotides et nucléosides
- Cytidine
- Nucléosides pyrimidine
- Pyrimidines
- Composés Aza
- Nucléosides
- Ribonucléosides
- Azacitidine
- vénitoclax
- sabatolimab
Autres numéros d'identification d'étude
- CMBG453B12203
- 2020-003669-21 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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