Nyílt elrendezésű, dóziseszkalációs vizsgálat a HMPL-523 biztonságosságának és farmakokinetikájának értékelésére limfómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

A betegeknek az alábbi kritériumoknak kell megfelelniük ahhoz, hogy részt vehessenek a vizsgálatban:

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat (ICF).
2. Életkor ≥18 év.
3. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
4. Szövettanilag igazolt limfóma, beleértve a Hodgkin limfómát és a non-Hodgkin limfómát. A dóziskiterjesztés szakaszában a daganattípusok a következő daganattípusok bármelyikére vagy mindegyikére korlátozódhatnak. Körülbelül 10 beteg lehet minden kohorszban a hatékonyságra utaló válaszjelektől függően, kivéve 2 azonosított kohorszot, ahol kohorszonként körülbelül 20 beteg van: relapszusos vagy refrakter CLL/SLL, CLL/SLL BTK expozíció után (n=20), MCL, FL (1-3a fokozat) (n=20), MZL, WM/LPL, PTCL, CBCL és/vagy HL
5. Kiújult vagy refrakter limfómában szenvedő betegek, akik kimerítették az összes jóváhagyott terápiás lehetőséget.
6. A dózisnövelési szakaszban a betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük az objektív válasz értékeléséhez, kivéve a CLL-ben és WM/LPL-ben szenvedő betegeket.
7. A daganatminta elérhetősége a dóziskiterjesztési csoportokban lévő betegek számára: Ez lehet a legutóbbi terápia vagy friss biopszia után vett archív szövetminta; ha daganatminta nem áll rendelkezésre, a Támogató megbeszélést követően eltekinthet a követelménytől
8. A vizsgáló meghatározása szerint a várható túlélés több mint 24 hét.
9. A férfi betegeknek bele kell egyezniük az óvszer használatába, a fogamzóképes korú nőbetegeknek pedig bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig. Ezek közé tartozik az ovuláció gátlásával kapcsolatos kombinált hormonális fogamzásgátlás (orális, intravaginális és transzdermális), a csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban (orális, injekciós és beültethető), méhen belüli fogamzásgátló eszköz, méhen belüli hormonfelszabadító rendszer, kétoldali petevezeték okklúzió, vagy vazectomizált partner, feltéve, hogy a férfi partner a nőbeteg egyetlen szexuális partnere. A posztmenopauzás nők (olyan nők, akiknek legalább 1 éve nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül) mentesülnek e kritérium alól.

Kizárási kritériumok

1. Elsődleges központi idegrendszeri (CNS) limfómában szenvedő betegek.
2. A következő laboratóriumi eltérések bármelyike: Abszolút neutrofilszám <1,0 × 10^9/l, Hemoglobin <80 g/l, vérlemezkék <50×10^9/L
3. Nem megfelelő szervműködés, amelyet a következők határoznak meg: összbilirubin > a normálérték felső határának 1,5-szerese (× ULN), aszpartát-aminotranszferáz és/vagy alanin-aminotranszferáz > 2,5 × ULN, becsült kreatinin-clearance (CrCl) per Cockcroft-Gault [dózisnövelő rész vizsgálat (1. szakasz) CrCl < 40 ml/perc, Dózis-kiterjesztési szakasz a vizsgálatból (2. szakasz) CrCl < 30 ml/perc], Szérum amiláz vagy lipáz > ULN, Nemzetközi normalizált arány > 1,5 × ULN, vagy aktivált parciális tromboplasztin idő >1,5 × ULN
4. Klinikailag kimutatható második primer rosszindulatú daganatban szenvedő betegek felvételekor vagy egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 2 évben (kivéve a radikálisan kezelt bazálissejtes vagy laphámrákos bőrrákot, in situ méhnyakrákot vagy in situ emlőrákot).
5. Bármilyen rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát, a hormonterápiát, a biológiai terápiát, a vakcinát vagy a sugárterápiát a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül.
6. Gyógynövényterápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 1 héten belül.
7. Bármilyen rákellenes vakcina előzetes alkalmazása
8. Előzetes kezelés bármilyen lép tirozin kináz (SYK) gátlóval (pl. fostamatinib)
9. Radioimmunterápia előzetes beadása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
10. Erős citokróm P450 3A izoforma gátlók és induktorok, valamint a citokróm P450 3A izoformája, a citokróm P450 2B6 izoformája és a citokróm P450 1A2 izoformája által metabolizált gyógyszerek, amelyeket szűk terápiás gyógyszerként azonosítanak 7 napon belül, attól függően, hogy melyik fél-li a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
11. A korábbi rákellenes kezelésből származó nemkívánatos események, amelyek nem rendeződtek ≤1-es fokozatra, kivéve az alopeciát.
12. Korábbi autológ őssejt-transzplantáció a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
13. Korábbi allogén őssejt-transzplantáció a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül aktív graft versus host betegség vagy immunszuppresszív szerek iránti igény bármely bizonyítéka.
14. Klinikailag jelentős aktív fertőzés (pl. tüdőgyulladás).
15. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül.
16. Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében, beleértve a cirrózist, a jelenlegi alkoholfogyasztást vagy a jelenlegi ismert aktív fertőzést humán immunhiány vírussal, hepatitis B vírussal vagy hepatitis C vírussal.
17. Terhes (pozitív szérum béta humán koriongonadotropin teszt) vagy szoptató nők.
18. New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség.
19. Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy helyes QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) >480 msec
20. A QT-megnyúlást vagy Torsades de Pointes-t okozó gyógyszerek jelenlegi alkalmazása
21. Szívinfarktus vagy instabil angina a kórtörténetben a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
22. Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
23. Orális gyógyszeres kezelés képtelensége, a felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti beavatkozások vagy aktív peptikus fekélybetegség.
24. Kezelés klinikai vizsgálatban a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül.
25. Bármilyen egyéb olyan betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely a vizsgáló véleménye szerint olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt a vizsgálati gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a kezelési szövődmények magas kockázatának kitett beteg.