Eine offene Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von HMPL-523 bei Patienten mit Lymphom

Einschlusskriterien:

Patienten müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF).
2. Alter ≥18 Jahre.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
4. Histologisch bestätigtes Lymphom, einschließlich Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphom. In der Dosisexpansionsstufe können die Tumortypen auf einen oder alle der folgenden Tumortypen beschränkt werden. Es können ungefähr 10 Patienten in jeder Kohorte sein, abhängig von Ansprechsignalen, die auf eine Wirksamkeit hindeuten, mit Ausnahme von 2 identifizierten Kohorten mit ungefähr 20 Patienten pro Kohorte: rezidivierende oder refraktäre CLL/SLL, CLL/SLL nach BTK-Exposition (n = 20), MCL, FL (Grad 1-3a) (n=20), MZL, WM/LPL, PTCL, CBCL und/oder HL
5. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Lymphom, die alle zugelassenen Therapieoptionen ausgeschöpft haben.
6. In der Dosisexpansionsphase müssen die Patienten eine messbare Erkrankung haben, um eine objektive Beurteilung des Ansprechens zu ermöglichen, außer bei Patienten mit CLL und MW/LPL
7. Verfügbarkeit einer Tumorprobe für Patienten in Dosiserweiterungskohorten: Dies kann eine archivierte Gewebeprobe sein, die nach der letzten Therapie oder einer frischen Biopsie entnommen wurde; wenn keine Tumorprobe verfügbar ist, kann der Sponsor nach Rücksprache auf die Anforderung verzichten
8. Erwartetes Überleben von mehr als 24 Wochen, wie vom Prüfarzt bestimmt.
9. Männliche Patienten müssen zustimmen, ein Kondom zu verwenden, und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmaßnahmen für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Dazu gehören kombinierte hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal und transdermal), hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar und implantierbar), intrauterine Kontrazeptiva, intrauterines Hormonfreisetzungssystem, bilaterale Eileiter Okklusion oder ein vasektomierter Partner, sofern der männliche Partner der einzige Sexualpartner der Patientin ist. Postmenopausale Frauen (Frauen, die seit mindestens 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache keine Menstruation hatten) sind von diesem Kriterium ausgenommen.

Ausschlusskriterien

1. Patienten mit primärem Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS).
2. Eine der folgenden Laboranomalien: Absolute Neutrophilenzahl < 1,0 × 10 ^ 9 / l, Hämoglobin <80 g/L, Blutplättchen <50×10^9/L
3. Unzureichende Organfunktion, definiert durch Folgendes: Gesamtbilirubin > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (× ULN), Aspartat-Aminotransferase und/oder Alanin-Aminotransferase > 2,5 × ULN, Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) nach Cockcroft-Gault [Dose Escalation portion der Studie (Stufe 1) CrCl < 40 ml/min, Teil der Dosiserweiterung der Studie (Stufe 2) CrCl < 30 ml/min], Serumamylase oder -lipase > ULN, international normalisiertes Verhältnis > 1,5 × ULN oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit >1,5 × ULN
4. Patienten mit klinisch nachweisbaren zweiten primären bösartigen Tumoren bei der Einschreibung oder anderen bösartigen Tumoren innerhalb der letzten 2 Jahre (mit Ausnahme von radikal behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervix- oder In-situ-Brustkrebs).
5. Jede Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie, biologische Therapie, Impfstoff oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
6. Kräutertherapie innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung.
7. Vorherige Anwendung eines Impfstoffs gegen Krebs
8. Vorbehandlung mit Inhibitoren der Milz-Tyrosinkinase (SYK) (z. B. Fostamatinib)
9. Vorherige Verabreichung einer Radioimmuntherapie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
10. Verwendung von starken Cytochrom-P450-Isoform-3A-Inhibitoren und -Induktoren und Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450-Isoform 3A, Cytochrom-P450-Isoform 2B6 und Cytochrom-P450-Isoform 1A2 metabolisiert werden und innerhalb von 7 Tagen oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, als enge therapeutische Arzneimittel identifiziert werden, vor Beginn der Studienbehandlung
11. Unerwünschte Ereignisse aus einer früheren Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie.
12. Vorherige autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
13. Vorherige allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder mit Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion oder Bedarf an Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
14. Klinisch signifikante aktive Infektion (z. B. Lungenentzündung).
15. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
16. Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich Zirrhose, aktueller Alkoholmissbrauch oder aktuell bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, dem Hepatitis-B-Virus oder dem Hepatitis-C-Virus.
17. Schwangere (positiver Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin-Test) oder stillende Frauen.
18. dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II oder höher.
19. Angeborenes langes QT-Syndrom oder korrektes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >480 ms
20. Aktuelle Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes verursachen
21. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
22. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
23. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder aktive Magengeschwüre.
24. Behandlung in einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
25. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder die Patienten mit hohem Risiko von Behandlungskomplikationen.