Studio di 5-Fluorouracile/Leucovorin/Oxaliplatino (FOLFOX) + Bevacizumab rispetto a 5-Fluorouracile/Leucovorin/Oxaliplatino/Irinotecan (FOLFOXIRI) + Bevacizumab come trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico non trattato in precedenza e con tre o più cellule tumorali circolanti (VISNU-1)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato del paziente in forma scritta.
2. Età compresa tra i 18 e i 70 anni.
3. Performance status del gruppo Eastern Cooperative Oncology (ECOG) 0-1.
4. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
5. Conferma istologica di adenocarcinoma del colon o del retto.
6. Per essere inclusi nello studio i pazienti devono presentare > o uguale a 3 CTC nel sangue periferico.
7. Malattia metastatica misurabile in stadio IV con almeno 1 lesione metastatica misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) v 1.1 (non adatta per la chirurgia radicale al momento dell'inclusione).
8. È consentita una precedente radioterapia, ma deve essere completata almeno 4 settimane prima della randomizzazione (se applicabile).
9. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale.
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi. Sia gli uomini che le donne che partecipano a questo studio devono usare un'adeguata contraccezione.
11. Il soggetto deve avere la capacità, secondo l'opinione dello sperimentatore, di rispettare tutte le procedure dello studio e gli esami di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Precedente chemioterapia per malattia metastatica.
2. Precedente trattamento con Bevacizumab o inibitori della ricezione del fattore di crescita epidermico (EGFR).
3. Qualsiasi trattamento antitumorale (chemioterapia, trattamento ormonale, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione del tumore) entro 4 settimane prima della randomizzazione.
4. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
5. Evidenza clinica o radiografica di metastasi cerebrali.
6. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale.
7. Storia precedente di encefalopatia ipertensiva o crisi ipertensive.
8. Attualità o storia di neuropatia periferica > o uguale a 1 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE).
9. Pazienti classificati come fragili secondo i criteri elencati nel protocollo.
10. Malattie cardiovascolari significative (ad es. incidente cerebrovascolare (CVA), infarto del miocardio, entro 6 mesi prima della randomizzazione). Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association (NYHA) ≥ classe II, aritmia che richiede trattamento entro 3 mesi prima della randomizzazione.
11. Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico che richiede intervento chirurgico, embolia polmonare, trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della randomizzazione.
12. Storia precedente di emorragia significativa/grave, entro 1 mese prima della randomizzazione.
13. - Chirurgia maggiore, biopsia chirurgica aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima della randomizzazione.
14. Biopsia con ago di grosso calibro di un organo importante entro 14 giorni prima della randomizzazione. È consentito il posizionamento della porta di accesso venoso centrale > o uguale a 7 giorni prima della randomizzazione
15. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia.
16. Rapporto normalizzato internazionale (INR) > 1,5 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. ESENZIONE: i pazienti in terapia anticoagulante completa devono avere un INR compreso nell'intervallo [di solito tra 2-3]. Qualsiasi terapia anticoagulante deve essere a dosaggio stabile prima dell'arruolamento.
17. Storia di precedente fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
18. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
19. Acuta o sub-acuta di occlusione intestinale o anamnesi di malattia infiammatoria intestinale.
20. Storia di crisi convulsive incontrollate.
21. Storia di fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta o polmonite interstiziale.
22. Uso cronico, effettivo o recente (10 giorni prima della prima somministrazione del farmaco) di acido acetilsalicilico (aspirina) > 325 mg/giorno o clopidogrel (75 mg/giorno) o altri trattamenti che possono causare ulcera gastrointestinale (l'aspirina a basso dosaggio è consentita < o uguale a 325 mg/giorno).
23. Escrezione proteica urinaria > o uguale a 2+ (dipstick). Se viene rilevata una proteinuria > o uguale a 2 g con il dipstick, verrà eseguito un test delle urine delle 24 ore e il risultato dovrebbe essere < o uguale a 1 g/24 ore per consentire l'inclusione del paziente nello studio clinico.
24. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota o infezione cronica da epatite B o C o altra infezione concomitante grave e non controllata.
25. Infezione in corso > o uguale a Grado 2 (NCI-CTCAE).
26. Qualsiasi tumore precedente o concomitante diverso dal carcinoma del colon-retto entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento. I soggetti con tumori non invasivi trattati con successo, incluso il cancro cervicale in situ e il carcinoma basocellulare potranno partecipare alla sperimentazione clinica. O quei tumori trattati con intenzione curativa senza evidenza di malattia negli ultimi 5 anni almeno.
27. Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi componente di Bevacizumab, oxaliplatino, irinotecan o 5-FU/LV.
28. Qualsiasi condizione medica, psicologica o sociale che possa interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
29. Qualsiasi situazione psicologica, familiare o geografica che interferisca nell'adeguato follow-up e rispetto del protocollo di studio.
30. Donne in gravidanza o che allattano.