Studio che valuta la sicurezza e l'efficacia dell'eribulina mesilato in combinazione con irinotecan cloridrato nei bambini con tumori solidi refrattari o ricorrenti

I partecipanti devono essere

• >=12 mesi a meno o uguale a (<=) 25 anni al momento del consenso [non più del 25% (%) dei partecipanti di età compresa tra 18 e 25 anni sarà arruolato in questo studio].
• Nella Fase 1, >6 mesi e <12 mesi al momento del consenso (solo Programma A) i partecipanti verranno arruolati un livello di dose dietro il partecipante >=12 mesi al fine di massimizzare la sicurezza per i partecipanti neonati. Nella Fase 2, i partecipanti di età >6 mesi e <12 mesi al momento del consenso saranno iscritti al Programma A con una dose modificata di eribulina con la dose di irinotecan mantenuta al fine di massimizzare la sicurezza per i partecipanti neonati.

Criterio di inclusione:

• Fase 1: ai partecipanti deve essere diagnosticato un tumore solido istologicamente confermato (esclusi i tumori del SNC), recidivante o refrattario e per il quale non sono attualmente disponibili terapie.
• Fase 2: ai partecipanti deve essere diagnosticata una RMS, NRSTS o EWS confermata istologicamente recidivante o refrattaria dopo aver ricevuto almeno 1 terapia precedente, incluso il trattamento primario.
• Fase 1: i partecipanti devono avere una malattia misurabile o valutabile secondo RECIST 1.1.
• Fase 2: i partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• L'attuale stato di malattia del partecipante deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota.
• Il punteggio delle prestazioni del partecipante deve essere >=50% Karnofsky (per partecipanti >16 anni) o Lansky (per partecipanti <=16 anni).Partecipanti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi e/o precedenti interventi chirurgici, ma in sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

• I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutti i precedenti trattamenti antitumorali prima della somministrazione del farmaco in studio:

  • Non deve aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 21 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio (42 giorni se prima della nitrosourea).
  • Non deve aver ricevuto un fattore di crescita ad azione prolungata (esempio, Neulasta) entro 14 giorni o un fattore di crescita ad azione breve entro 7 giorni.
  • Non deve aver ricevuto una terapia mirata antineoplastica entro 14 giorni.
  • Non deve aver ricevuto immunoterapia, ad esempio vaccini antitumorali, entro 42 giorni.
  • Non deve aver ricevuto anticorpi monoclonali entro almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo la sua ultima dose.
  • Non deve aver ricevuto radioterapia (XRT) entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio (campo piccolo) o 42 giorni per XRT craniospinale, o se>=50% di radiazione del bacino.
  • Devono essere trascorsi almeno 84 giorni dall'infusione di cellule staminali prima della somministrazione del farmaco in studio
  • Nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) e devono essere trascorsi almeno 100 giorni dopo il trapianto allogenico di midollo osseo o l'infusione di cellule staminali prima della somministrazione del farmaco in studio

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

  • Conta periferica assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,0*10^9/litro (L).
  • Conta piastrinica >=100*10^9/L (non aver ricevuto trasfusioni di piastrine entro un periodo di 7 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio).
  • Emoglobina (Hb) almeno 8,0 grammi per decilitro (g/dL) al basale (le trasfusioni di sangue sono consentite durante il periodo di screening per correggere i valori di Hb <8,0 g/dL).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità renale, definita come:

  • Una creatinina sierica basata su età/sesso, derivata dalla formula di Schwartz per la stima della velocità di filtrazione glomerulare (GFR), in base ai criteri specificati dal protocollo.
  • Clearance della creatinina sierica o GFR >=50 millilitri/minuto/1,73 m^2, sulla base di una raccolta di creatinina nelle urine di 12 o 24 ore (h).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità epatica, definita come:

  • Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) <=1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età.
  • Fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <=3*ULN (in caso di metastasi epatiche <=5*ULN), a meno che non vi siano metastasi ossee, nel qual caso la fosfatasi alcalina specifica per il fegato deve essere separata dal totale e utilizzato per valutare la funzionalità epatica al posto della fosfatasi alcalina totale.
  • Albumina sierica >=2 g/dL.
• Tutti i partecipanti e/o i loro genitori o tutori devono firmare un consenso informato scritto.
• I partecipanti devono essere disposti a rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Donne che allattano o sono incinte allo screening o al basale. È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Donne in età fertile che:

  • Non accetti di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per l'intero periodo dello studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio, ovvero:
  • Astinenza totale (se è il loro stile di vita preferito e abituale)
  • Un dispositivo intrauterino (IUD) o un sistema intrauterino (IUS)
  • Un impianto contraccettivo
  • Un contraccettivo orale OPPURE
  • Non avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata.
• Uomini che non hanno avuto successo con una vasectomia (azoospermia confermata) o loro e le loro partner di sesso femminile non soddisfano i criteri di cui sopra (vale a dire, non potenzialmente fertili o che praticano una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio o per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio) . Non è consentita alcuna donazione di sperma durante il periodo dello studio o per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.

• Farmaci concomitanti:

  • - Partecipanti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile per almeno 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
  • Partecipanti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali.
  • - Partecipanti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire il trapianto di midollo osseo post GVHD.
  • - Partecipanti che stanno ricevendo potenti inibitori e induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), inclusi medicinali tradizionali a base di erbe (ad esempio, erba di San Giovanni).
• Fase 1: Ricevuta una precedente terapia con eribulina mesilato entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Fase 2: Ricevute precedenti terapie con eribulina mesilato o irinotecan cloridrato (per precedenti irinotecan cloridrato, i partecipanti possono essere inclusi se non si è verificata progressione del tumore durante la terapia con irinotecan).
• - Qualsiasi altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento (eccetto il cancro della pelle non melanoma o l'escissione completa del carcinoma in situ confermata istologicamente), entro 2 anni prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Presenta ipersensibilità al farmaco oggetto dello studio o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ha una precedente storia nota di epatite virale (B o C) come dimostrato da sierologia positiva (presenza di antigeni) o ha un'infezione incontrollata che richiede un trattamento
• Ha > Neuropatia sensoriale periferica di grado 1 o > Neuropatia motoria periferica di grado 1 classificata secondo la scala pediatrica modificata ("Balis") delle neuropatie periferiche.

• Ha una patologia cardiaca, definita come:

  • - Partecipanti con insufficienza cardiaca congestizia nota, frazione di eiezione sintomatica o ventricolare sinistra (LV) <50% o frazione accorciata <27% e partecipanti con sindrome congenita del QT lungo, bradiaritmie o intervallo QT (QTc)> 480 millisecondi su almeno 2 elettrocardiogrammi separati (ECG).
• Ha una malattia del SNC: i partecipanti con metastasi cerebrali o subdurali non sono ammissibili a meno che le metastasi non siano asintomatiche e non richiedano un trattamento o siano state adeguatamente trattate con terapia locale e abbiano interrotto l'uso di corticosteroidi per questa indicazione per almeno 28 giorni prima del farmaco in studio amministrazione. I partecipanti devono essere clinicamente stabili. Non è intenzione di questo protocollo trattare i partecipanti con metastasi cerebrali attive.

Nota: è richiesto lo screening dell'imaging del sistema nervoso centrale per i partecipanti con una storia nota di malattia del sistema nervoso centrale.

• Ha avuto o sta pianificando di sottoporsi alle seguenti procedure invasive:

  • Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
  • - Procedura laparoscopica o biopsia aperta entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio
  • Il posizionamento della linea centrale o il posizionamento del port sottocutaneo non è considerato un intervento chirurgico maggiore.
  • Biopsia del nucleo, inclusa la biopsia del midollo osseo entro 2 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
  • Aspirato con ago sottile entro 3 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Partecipanti con noto virus dell'immunodeficienza umana (HIV); a causa della mancanza di dati disponibili sulla sicurezza per la terapia con eribulina nei partecipanti con infezione da HIV.
• Ha una grave malattia concomitante che, a parere dello sperimentatore (i), potrebbe influire sulla sicurezza del partecipante o interferire con le valutazioni dello studio (inclusa malattia infiammatoria intestinale cronica attiva o grave o ostruzione intestinale).
• - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi.