Efferon LPS Hemoperfusion per il trattamento di pazienti con shock settico

Introduzione. La sepsi, secondo l'ultima definizione di consenso (SEPSIS-3, 2016), è una malattia caratterizzata da insufficienza d'organo potenzialmente letale derivante da una regolazione disordinata della risposta dell'organismo all'infezione. La sepsi continua ad essere la principale causa di morte nelle unità di terapia intensiva in quasi tutti i paesi del mondo.

Il più alto tasso di mortalità nella sepsi è associato allo sviluppo di shock settico (SS). Lo shock settico è definito come sepsi (secondo i criteri di SEPSIS-3, 2016) accompagnata da gravi disturbi emodinamici, cellulari e metabolici, con un rischio più elevato di esito fatale rispetto alla sepsi senza shock. In media, la SS viene rilevata con una frequenza dell'8,3-10,4% tra i pazienti in terapia intensiva e la sua mortalità, secondo stime recenti, raggiunge il 38-50% e anche oltre, superando il 50-80% con comorbidità come il diabete mellito.

Il successo nel trattamento dello shock settico è tradizionalmente associato a un'adeguata terapia vasopressoria, antibatterica e anti-shock, compreso il supporto inotropo. Allo stesso tempo, fattori come la resistenza agli antibiotici multipli dei batteri Gram-negativi, i cambiamenti nel microbiota intestinale e il profilo associato dei metaboliti batterici che entrano in circolo e partecipano alla patogenesi della sepsi, altri prodotti batterici come i modelli molecolari associati ai patogeni e le citochine da essi indotte, le endotossine batteriche che contribuiscono maggiormente all'insufficienza multiorgano, sono oggi considerate nuovi bersagli per lo sviluppo di efficaci strumenti di controllo delle sequele di shock settico.

Tenendo conto del ruolo chiave delle endotossine batteriche nella patogenesi dello shock settico e dell'assenza di una significativa tendenza alla riduzione della mortalità in risposta al trattamento farmacologico, si sta concentrando un crescente interesse sui metodi extracorporei per eliminare le endotossine e gli immunomediatori infiammatori dal flusso sanguigno. Tali metodi sono progettati per ridurre i livelli di molecole patogeneticamente significative nella circolazione sistemica fino a valori meno critici almeno per un certo periodo di tempo al fine di consentire al sistema immunitario e agli antibiotici di ridurre la carica batterica e la produzione di nuove molecole di endotossine .

I metodi utilizzati e sviluppati rispetto all'adsorbimento selettivo delle molecole di endotossina dal flusso sanguigno sono promettenti. Forniscono, nelle prime fasi della malattia, l'interruzione della cascata pro-infiammatoria avviata dalle cellule immunitarie innate e che causa disfunzione d'organo. Allo stesso tempo, il ruolo dell'emoperfusione LPS-selettiva nella terapia della sepsi non è ancora chiaramente definito.

Recentemente, è stata riportata la prima esperienza clinica di utilizzo di una nuova generazione di dispositivo medico Efferon LPS per il trattamento efficace di un paziente affetto da sepsi [Ushakova N.D., Tikhonova S.N., Rozenko D.A. Emosorbimento da parte di un adsorbitore a colonna basato su copolimero stirene-divinilbenzene iper-incrociato con ligando selettivo lipopolisaccaride immobilizzato in terapia intensiva combinata di lesione polmonare acuta postoperatoria correlata al cancro del polmone (caso clinico). Obshchaya Reanimatologiya=Rianimazione Generale. 2020; 16 (4): 14-20. [In russo.] DOI: 10.15360/1813-9779-2020-4-14-20].

Questo adsorbitore extracorporeo contiene un adsorbente multimodale basato su un copolimero stirene-divinilbenzene iperreticolato con un ligando immobilizzato in modo covalente al dominio del lipide A della molecola LPS. La combinazione di una matrice porosa contenente mesopori e ligando fornisce un'azione selettiva e simultanea dell'adsorbente su due tipi di bersagli terapeutici dissimili (rispettivamente citochine ed endotossine).

Efferon LPS (Efferon JSC, Mosca, Russia) è un dispositivo terapeutico monouso per la purificazione extracorporea del sangue mediante emoperfusione diretta. La disintossicazione viene effettuata mediante adsorbimento selettivo di lipopolisaccaridi (endotossine batteriche) e rimozione non selettiva di citochine da parte della struttura porosa interna. È un involucro cilindrico in policarbonato riempito con granuli sferici di perle mesoporose adsorbenti polimeriche selettive LPS e soluzione isotonica di cloruro di sodio. Il dispositivo è registrato in Russia come dispositivo medico RZN 2019/8886.

Lo scopo dello studio era valutare la sicurezza e l'ammissibilità clinica di un nuovo dispositivo medico basato su un copolimero stirene divinilbenzene iperreticolato con un ligando selettivo LPS immobilizzato progettato per rimuovere le endotossine dal flusso sanguigno per il trattamento di pazienti con shock settico.

Materiali e metodi. Nove pazienti (età media 58 anni, 5 uomini e 4 donne, punteggio APACHE II mediano iniziale 28 punti, punteggio SOFA 10 punti) con infezione batterica gram-negativa confermata e shock settico (SEPSIS-3, 2016) sono stati sottoposti a emoperfusione LPS-selettiva utilizzando Efferon LPS per 6 ore, seguito da emodiafiltrazione venosa-venosa prolungata. La decisione di utilizzare l'emoperfusione selettiva LPS in un particolare paziente è stata presa dal medico curante con la partecipazione di un team di consulenti medici in accordo con le indicazioni cliniche.

Prima dell'emoperfusione (giorno 0), immediatamente dopo, un giorno dopo la sua fine (giorno 1) e una volta al giorno per i successivi 4 giorni, ai pazienti sono stati determinati parametri emodinamici, ossigenazione, segni di insufficienza d'organo, conta leucocitaria, livelli di procalcitonina, C - proteina reattiva, IL 1β, parametri di chimica clinica. Tutti i pazienti sono stati sottoposti contemporaneamente a un test per l'attività delle endotossine. Endotoxin Activity Assay Kit (EAA TM) (Spectral Medical Inc., Canada; certificato n. FSZ 2009/04982) è stato utilizzato per determinare l'attività dell'endotossina (EAA) utilizzando un test rapido chemiluminescente e un set di reagenti immunodiagnostici secondo il protocollo del produttore.

Le scale SOFA e APACHE II sono state utilizzate per una valutazione completa dello stato clinico e del rischio di esiti avversi. Nel corso del trattamento sono state valutate le reazioni avverse durante le procedure e l'esito finale della degenza ospedaliera (durata della degenza in terapia intensiva e altri reparti, mortalità a 28 giorni).

L'emoperfusione attraverso l'adsorbitore Efferon LPS è stata eseguita in pazienti ospedalizzati con parametri emodinamici instabili, segni evidenti di shock settico secondo SEPSIS-3 (2016), durante le prime ore successive alla diagnosi di shock settico. Le procedure sono state eseguite su MultiFiltrate (Fresenius) lungo il bypass veno-venoso. Dopo la procedura di emoperfusione selettiva LPS, è stata eseguita l'emodiafiltrazione veno-venosa continua (CVVHDF) su MultiFiltrate (Fresenius).

Analisi statistica. L'analisi statistica dei dati della ricerca è stata effettuata utilizzando statistiche descrittive. Il test per la distribuzione normale delle variazioni delle variabili accoppiate prima e dopo l'emosorbimento è stato eseguito per ciascun gruppo di dati utilizzando il test di Shapiro-Wilk, l'ipotesi della distribuzione normale è stata respinta a P <0, 05. Per valutare la significatività statistica delle differenze tra i gruppi, in distribuzioni diverse dal normale, sono stati utilizzati il ​​test di Wilcoxon bilaterale per campioni appaiati o il test di Mann-Witney per gruppi indipendenti. Nella distribuzione normale delle variazioni delle variabili accoppiate nei gruppi, il significato delle differenze è stato valutato utilizzando il criterio t bilaterale accoppiato di Student. Il valore di P<0,05 è stato preso come valore limite per la significatività statistica. Quando si confrontano i gruppi per categorie di esito del trattamento "sopravvissuto-morto" nel gruppo di pazienti sottoposti a emosorbimento e nel gruppo di pazienti con sepsi addominale che non hanno ricevuto emosorbenti (campione di controllo), l'esatto test di Fisher e il calcolo dell'adeguatezza della potenza del campione a alpha=0.05 (SigmaPlot 12.5, Systat Software, USA). Il test di Fisher è stato utilizzato anche per confrontare la percentuale di sepsi addominale e la distribuzione per sesso tra i suddetti gruppi di pazienti.

L'obiettivo finale dello studio era quello di migliorare i risultati del trattamento nei pazienti con shock settico e insufficienza renale acuta attraverso l'uso combinato di emoperfusione LPS-selettiva e prolungata emodiafiltrazione veno-venosa.