Estetrol para o tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves em mulheres na pós-menopausa (E4Comfort Study I)

Experimental: Estetrol 15 mg -Eficácia Parte

Estetrol (E4) 15 mg será administrado por via oral uma vez ao dia por um período mínimo de 12 semanas e não superior a 13 semanas

Medicamento: Estetrol comprimido oral

O comprimido oral de Estetrol será administrado por via oral uma vez ao dia

Experimental: Estetrol 20 mg -Eficácia Parte

Estetrol (E4) 20 mg será administrado por via oral uma vez ao dia por um período mínimo de 12 semanas e não mais de 13 semanas

Medicamento: Estetrol comprimido oral

O comprimido oral de Estetrol será administrado por via oral uma vez ao dia

Comparador de Placebo: Placebo - Parte da Eficácia

O placebo será administrado por via oral uma vez ao dia por um período mínimo de 12 semanas e não superior a 13 semanas

Medicamento: Placebo comprimido oral

O comprimido oral de placebo será administrado por via oral uma vez ao dia

Experimental: Estetrol 20 mg + P4 100 mg - Parte de segurança

Estetrol (E4) 20 mg e progesterona (P4) 100 mg serão administrados uma vez ao dia por até 53 semanas

Medicamento: Estetrol comprimido oral

O comprimido oral de Estetrol será administrado por via oral uma vez ao dia

Medicamento: Comprimido oral de progesterona

O comprimido oral de progesterona será administrado por via oral uma vez ao dia

Alteração média na frequência semanal de sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves desde o início até a semana 4 (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderada a grave na linha de base e na semana 4 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 4.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 4 - frequência semanal média na linha de base

Alteração média na frequência semanal de sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves desde o início até a semana 12 (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderada a grave na linha de base e na semana 12 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 12.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 12 - frequência semanal média na linha de base

Mudança média na gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves desde o início até a semana 4 (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 4 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 4.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 4 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 4 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média na gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves desde o início até a semana 12 (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 12 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 12.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 12 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 12 - pontuação média de gravidade na linha de base

Incidência de hiperplasia endometrial com até 12 meses de tratamento com base em biópsias endometriais (Endometrial and General Safety Study Part)

As biópsias endometriais serão avaliadas centralmente por três patologistas especialistas independentes de diferentes instituições, cegos para o grupo de tratamento e para as leituras uns dos outros. A concordância de dois dos três patologistas será aceita como diagnóstico final. Se não houver concordância entre os três patologistas, o diagnóstico patológico mais grave, ou seja, hiperplasia atípica > hiperplasia complexa > hiperplasia simples > endométrio benigno, será utilizado como diagnóstico final.

Mudança média desde a linha de base até a semana 1 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderada a grave na linha de base e na semana 1 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 1.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 1 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 1 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 1.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 1 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 1 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde a linha de base até a semana 2 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderada a grave na linha de base e na semana 2 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 2.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 2 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 2 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 2.

Pontuação de gravidade da linha de base e da semana 2 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 2 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde a linha de base até a semana 3 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves ((Efficacy Study Part)

A frequência semanal de VMS moderada a grave na linha de base e na semana 3 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 3.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 3 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 3 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 3.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 3 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 3 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde a linha de base até a semana 4 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores moderados a graves (VMS) (parte de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderada a grave na linha de base e na semana 4 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 4.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 4 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 4 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 4.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 4 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 4 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde a linha de base até a semana 5 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderado a grave na linha de base e na semana 5 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 5.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 5 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 5 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 5.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 5 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 5 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 6 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderada a grave na linha de base e na semana 6 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 6.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 6 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 6 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 6.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 6 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 6 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 7 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderada a grave na linha de base e na semana 7 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 7.

Alteração média = frequência semanal média na semana 7 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 7 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 7.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 7 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 7 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 8 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderado a grave na linha de base e na semana 8 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 8.

Alteração média = frequência semanal média na semana 8 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 8 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 8.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 8 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 8 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 9 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderada a grave na linha de base e na semana 9 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 9.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 9 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 9 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 9.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 9 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 9 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 10 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderado a grave na linha de base e na semana 10 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 10.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 10 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 10 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 10.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 10 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 10 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 11 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderada a grave na linha de base e na semana 11 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 11.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 11 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 11 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 11.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 11 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 11 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde a linha de base até a semana 12 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves (parte do estudo de eficácia)

A frequência semanal de VMS moderada a grave na linha de base e na semana 12 é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização para a linha de base e na semana 12.

Alteração média = frequência semanal média na Semana 12 - frequência semanal média na linha de base

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 12 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS moderado e grave observado na semana 12.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 12 = [(2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 12 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde a linha de base até a semana 1 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

O escore médio de gravidade de VMS na linha de base e na semana 1 é definido como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 1.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 1 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 1 - pontuação média de gravidade na linha de base

Mudança média desde o início até a semana 2 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 2 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 2.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 2 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 2 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 3 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 3 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 3.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 3 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 3 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 4 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 4 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 4.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 4 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 4 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 5 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 5 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 5.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 5 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 5 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a Semana 6 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (Parte do Estudo de Eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 6 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 6.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 6 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 6 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 7 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 7 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 7.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 7 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 7 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 8 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

O escore médio de gravidade de VMS na linha de base e na semana 8 é definido como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 8.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 8 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 8 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde o início até a semana 9 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

O escore médio de gravidade de VMS na linha de base e na semana 9 é definido como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 9.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 9 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 9 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde a linha de base até a semana 10 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 10 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 10.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 10 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 10 - pontuação média de gravidade na linha de base

Mudança média desde o início até a semana 11 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 11 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 11.

Pontuação de gravidade da linha de base e da Semana 11 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 11 - pontuação média de gravidade na linha de base

Alteração média desde a linha de base até a semana 12 na frequência semanal e gravidade dos sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves (parte do estudo de eficácia)

A pontuação de gravidade é derivada da seguinte forma: leve = 1, moderada = 2 e grave = 3.

A pontuação média de gravidade de VMS na linha de base e na semana 12 é definida como a média aritmética dos valores diários de pontuação de gravidade de VMS leve, moderado e grave observado nos últimos 7 dias antes da randomização para linha de base e de VMS leve, moderado e grave observado em Semana 12.

Pontuação de gravidade da linha de base e da semana 12 = [(1 x número de VMS leve) + (2 x número de VMS moderado) + (3 x número de VMS grave)]/ (número total de VMS leve + moderado + grave).

Alteração média = pontuação média de gravidade na Semana 12 - pontuação média de gravidade na linha de base

Porcentagem de participantes com redução de 50% da linha de base na frequência semanal de sintomas vasomotores (VMS) moderados a graves na Semana 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 (Eficácia Parte do estudo)

A frequência semanal de VMS moderado a grave na linha de base e na semana X é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização (linha de base) e dia [(X-1)* 7+1] ao dia X*7 (Semana X).

Porcentagem de participantes com redução de 50% da linha de base na frequência semanal de sintomas vasomotores (VMS) leves, moderados e graves nas semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 (Parte do Estudo de Eficácia)

A frequência semanal de VMS moderado a grave na linha de base e na semana X é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização (linha de base) e dia [(X-1)* 7+1] ao dia X*7 (Semana X).

Porcentagem de participantes com redução de 75% da linha de base na frequência semanal de VMS moderado a grave nas semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 (Efficacy Study Part)

A frequência semanal de VMS moderado a grave na linha de base e na semana X é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização (linha de base) e dia [(X-1)* 7+1] ao dia X*7 (Semana X).

Porcentagem de participantes com redução de 75% da linha de base na frequência semanal de VMS leve, moderado e grave nas semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 (Efficacy Study Papel)

A frequência semanal de VMS moderado a grave na linha de base e na semana X é definida como o número total (soma) de todos os VMS moderados a graves registrados experimentados durante os últimos 7 dias consecutivos antes da randomização (linha de base) e dia [(X-1)* 7+1] ao dia X*7 (Semana X).

Porcentagem de participantes com uma diferença clinicamente importante (CID) em comparação com a linha de base na frequência semanal de VMS moderado a grave na semana 4 usando o questionário Clinical Global Impression (CGI) (Efficacy Study Part)

A pontuação CGI é uma escala de sete pontos na qual os indivíduos serão solicitados a avaliar a melhora total, seja ou não em seu julgamento devido inteiramente ao tratamento medicamentoso, em comparação com sua condição na admissão ao estudo. Escala: Melhorou muito, Melhorou muito, Melhorou minimamente, Sem alteração, Piorou minimamente, Piorou muito, Piorou muitíssimo.

Porcentagem de participantes com uma diferença clinicamente importante (CID) em comparação com a linha de base na frequência semanal de VMS moderado a grave na semana 12 usando o questionário Clinical Global Impression (CGI) (Efficacy Study Part)

A pontuação CGI é uma escala de sete pontos na qual os indivíduos serão solicitados a avaliar a melhora total, seja ou não em seu julgamento devido inteiramente ao tratamento medicamentoso, em comparação com sua condição na admissão ao estudo. Escala: Melhorou muito, Melhorou muito, Melhorou minimamente, Sem alteração, Piorou minimamente, Piorou muito, Piorou muitíssimo.

Mudança da linha de base para a semana 12 em sintomas de atrofia vulvovaginal (VVA) (parte do estudo de eficácia)

A síndrome geniturinária da menopausa (GSM) será avaliada pelas participantes por meio do questionário de autoavaliação de atrofia vulvovaginal (VVA). Os seguintes sintomas GSM serão avaliados:

• secura vaginal
• Irritação/coceira vaginal e/ou vulvar
• disúria
• Dor vaginal associada à atividade sexual
• Sangramento vaginal associado à atividade sexual

Todos os sintomas de GSM, exceto sangramento vaginal associado à atividade sexual, serão classificados pelos participantes usando a seguinte escala: [0] nenhum, [1] leve, [2] moderado ou [3] grave. O sangramento vaginal associado à atividade sexual é documentado usando 2 categorias: [0] ausente ou [1] presente. Uma mudança negativa da pontuação inicial indica melhora nos sintomas.

Mudança da linha de base para a semana 12 no sintoma de atrofia vulvovaginal (VVA) que é inicialmente identificado pelo participante como sendo o mais incômodo usando o questionário VVA na linha de base (Efficacy Study Part)

A síndrome geniturinária da menopausa (GSM) será avaliada pelas participantes por meio do questionário de autoavaliação de atrofia vulvovaginal (VVA). Os seguintes sintomas GSM serão avaliados:

• secura vaginal
• Irritação/coceira vaginal e/ou vulvar
• disúria
• Dor vaginal associada à atividade sexual
• Sangramento vaginal associado à atividade sexual

Todos os sintomas de GSM, exceto sangramento vaginal associado à atividade sexual, foram classificados pelos participantes usando a seguinte escala: [0] nenhum, [1] leve, [2] moderado ou [3] grave. O sangramento vaginal associado à atividade sexual foi documentado usando 2 categorias: [0] ausente ou [1] presente. Uma mudança negativa da pontuação inicial indica melhora nos sintomas.

Na linha de base, a participante será questionada sobre qual dos sintomas mencionados acima ela identifica como sendo o mais incômodo.

Alteração da linha de base até a semana 12 na concentração plasmática de triglicerídeos (parte do estudo de eficácia)

Alteração da linha de base até a semana 12 na concentração plasmática de lipoproteína de baixa densidade (LDL)-colesterol (parte do estudo de eficácia)

Alteração da linha de base até a semana 12 na concentração plasmática de colesterol total (parte do estudo de eficácia)

Alteração desde a linha de base até a semana 12 na proporção de colesterol total/colesterol de alta densidade (HDL) (parte do estudo de eficácia)

Alteração desde a linha de base até a semana 12 na relação HDL-colesterol (parte do estudo de eficácia)

Alteração da linha de base até a semana 12 na concentração plasmática de lipoproteína (a) (parte do estudo de eficácia)

Mudança da linha de base para a semana 12 na glicemia em jejum (parte do estudo de eficácia)

Alteração da linha de base até a semana 12 na concentração plasmática de insulina (parte do estudo de eficácia)

Alteração da linha de base até a semana 12 na concentração plasmática de hemoglobina glicada (parte do estudo de eficácia)

Mudança da linha de base para a semana 12 na resistência à insulina estimada pelo modelo de avaliação da homeostase (HOMA-IR) (parte do estudo de eficácia)

Mudança da linha de base para a Semana 12 na avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) usando o questionário de Qualidade de Vida Específico para a Menopausa (MENQOL) (Parte do Estudo de Eficácia)

O MENQOL é um questionário autoaplicável que avaliará as mudanças na qualidade de vida no período de um mês. É composto por 29 questões que indicam se o sujeito sentiu o problema (Sim/Não) e se Sim, a escala de avaliação variou de 0=Nada incomodado a 6=Extremamente incomodado. Para análise, as pontuações originais serão convertidas para a pontuação de análise variando de 1 a 8, onde Não=1, 0=2, 1=3... e 6=8. A escala contém quatro domínios: vasomotor, psicossocial, físico e sexual. Cada domínio é pontuado separadamente. A pontuação do domínio vasomotor é média de = Q1, Q2, Q3, com 1 sendo "nada incomodado" e 8 sendo "extremamente incomodado".

Pontuação total na satisfação com o tratamento usando o questionário Clinical Global Impression (CGI) (Efficacy Study Part)

A pontuação CGI é uma escala de sete pontos na qual os indivíduos serão solicitados a avaliar a melhora total, seja ou não em seu julgamento devido inteiramente ao tratamento medicamentoso, em comparação com sua condição na admissão ao estudo. Escala: Melhorou muito, Melhorou muito, Melhorou minimamente, Sem alteração, Piorou minimamente, Piorou muito, Piorou muitíssimo.

Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) (Parte do estudo de eficácia)

TEAEs são aqueles eventos adversos que ocorrem desde o momento da primeira ingestão do produto experimental até a última visita ou qualquer evento já presente que piora em intensidade ou frequência após a exposição ao tratamento.

Número de participantes com alterações nos resultados dos exames físicos e ginecológicos (Parte do Estudo de Eficácia)

O exame físico incluirá um exame da aparência geral, cabeça, olhos, orelhas, nariz, garganta, pele, pescoço, pulmões, mama, gânglios linfáticos, abdome e os sistemas cardiovascular, musculoesquelético e neurológico.

O exame ginecológico incluirá um exame pélvico manual.

Número de participantes com alterações nos resultados dos sinais vitais (Parte do estudo de eficácia)

Os sinais vitais incluirão altura, peso corporal, índice de massa corporal, pressão arterial sistólica e diastólica sentada e frequência cardíaca.

Número de participantes com alterações nos resultados do eletrocardiograma (ECG) (Parte do estudo de eficácia)

O esquema de interpretação do ECG incluirá a análise da morfologia, ritmo, condução, segmento ST, PR, QRS, QT e intervalos QT corrigidos (QTc), ondas T, ondas U e a presença ou ausência de quaisquer alterações patológicas.

Número de participantes com alterações nos resultados do exame de mama (Parte do Estudo de Eficácia)

Número de participantes com alterações nos resultados de exames laboratoriais clínicos de rotina (Parte do estudo de eficácia)

Os exames laboratoriais de rotina incluem hematologia e química.

Mudança da linha de base para cada ponto de tempo medido na espessura endometrial (Efficacy Study Part)

A espessura endometrial será avaliada por ultrassonografia transvaginal (USTV).

Linha de base: os dados serão registrados na triagem.

Frequência de sujeitos nas diferentes categorias endometriais de acordo com a patologia de Blaustein (Efficacy Study Part)

As biópsias endometriais serão avaliadas centralmente por três patologistas especialistas independentes de diferentes instituições, cegos para o grupo de tratamento e para as leituras uns dos outros. A concordância de dois dos três patologistas será aceita como diagnóstico final. Se não houver concordância entre os três patologistas, o diagnóstico patológico mais grave, ou seja, hiperplasia atípica > hiperplasia complexa > hiperplasia simples > endométrio benigno, será utilizado como diagnóstico final.

Número de participantes com sangramento vaginal e/ou spotting durante cada ciclo de 28 dias de tratamento com E4 (Parte do Estudo de Eficácia)

O sangramento vaginal será registrado diariamente pela participante no diário. A ausência ou ocorrência de sangramento vaginal/spotting será avaliada pela escala abaixo: 0 = Ausência de sangramento vaginal ou spotting; 1 = Sangramento: evidência de perda mínima de sangue que requer nenhum ou no máximo um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia; 2 = Sangramento: evidência de perda de sangue que requer mais de um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia.

Número de dias com sangramento e/ou spotting durante cada ciclo de tratamento de 28 dias (parte do estudo de eficácia)

O sangramento vaginal será registrado diariamente pela participante no diário. A ausência ou ocorrência de sangramento vaginal/spotting será avaliada pela escala abaixo: 0 = Ausência de sangramento vaginal ou spotting; 1 = Sangramento: evidência de perda mínima de sangue que requer nenhum ou no máximo um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia; 2 = Sangramento: evidência de perda de sangue que requer mais de um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia.

Número de participantes com amenorréia (ausência de qualquer sangramento ou spotting) durante cada ciclo de 28 dias de tratamento com E4 (Efficacy Study Part)

O sangramento vaginal será registrado diariamente pela participante no diário. A ausência ou ocorrência de sangramento vaginal/spotting será avaliada pela escala abaixo: 0 = Ausência de sangramento vaginal ou spotting; 1 = Sangramento: evidência de perda mínima de sangue que requer nenhum ou no máximo um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia; 2 = Sangramento: evidência de perda de sangue que requer mais de um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia.

Taxas cumulativas de amenorréia (parte do estudo de eficácia)

A taxa de amenorréia é definida como a porcentagem de mulheres que relataram ciclos consecutivos de amenorréia por um determinado ciclo de tempo.

Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) (Endométrio e Parte de Segurança Geral)

TEAEs são aqueles eventos adversos que ocorrem desde o momento da primeira ingestão do produto experimental até a última visita ou qualquer evento já presente que piora em intensidade ou frequência após a exposição ao tratamento.

Número de participantes com alterações nos resultados do exame físico e ginecológico (Endométrio e Parte de Segurança Geral)

O exame físico incluirá um exame da aparência geral, cabeça, olhos, orelhas, nariz, garganta, pele, pescoço, pulmões, mama, gânglios linfáticos, abdome e os sistemas cardiovascular, musculoesquelético e neurológico.

O exame ginecológico incluirá um exame pélvico manual.

Número de participantes com alterações nos resultados dos sinais vitais (Endométrio e Parte de Segurança Geral)

Os sinais vitais incluirão altura, peso corporal, índice de massa corporal, pressão arterial sistólica e diastólica sentada e frequência cardíaca.

Número de participantes com alterações nos resultados do exame de mama (Endométrio e Parte de Segurança Geral)

Os sinais vitais incluirão altura, peso corporal, índice de massa corporal, pressão arterial sistólica e diastólica sentada e frequência cardíaca.

Número de participantes com alterações nos resultados do eletrocardiograma (ECG) (Endométrio e Parte de Segurança Geral)

O esquema de interpretação do ECG incluirá a análise da morfologia, ritmo, condução, segmento ST, PR, QRS, QT e intervalos QT corrigidos (QTc), ondas T, ondas U e a presença ou ausência de quaisquer alterações patológicas.

Número de participantes com alterações nos resultados da mamografia (Endométrio e Parte de Segurança Geral)

Número de participantes com alterações nos resultados dos exames laboratoriais clínicos de rotina (Endométrio e Parte de Segurança Geral)

Os exames laboratoriais de rotina incluem hematologia e química.

Número de mulheres com sangramento vaginal e/ou spotting durante cada ciclo de 28 dias de tratamento com E4 (Endométrio e Parte de Segurança Geral)

O sangramento vaginal será registrado diariamente pela participante no diário. A ausência ou ocorrência de sangramento vaginal/spotting será avaliada pela escala abaixo: 0 = Ausência de sangramento vaginal ou spotting; 1 = Sangramento: evidência de perda mínima de sangue que requer nenhum ou no máximo um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia; 2 = Sangramento: evidência de perda de sangue que requer mais de um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia.

Número de dias com sangramento e/ou spotting durante cada ciclo de tratamento de 28 dias (Endométrio e Parte de Segurança Geral)

O sangramento vaginal será registrado diariamente pela participante no diário. A ausência ou ocorrência de sangramento vaginal/spotting será avaliada pela escala abaixo: 0 = Ausência de sangramento vaginal ou spotting; 1 = Sangramento: evidência de perda mínima de sangue que requer nenhum ou no máximo um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia; 2 = Sangramento: evidência de perda de sangue que requer mais de um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia.

Número de participantes com amenorréia (ausência de qualquer sangramento ou spotting) durante cada ciclo de 28 dias de tratamento com E4 (Endométrio e Parte de Segurança Geral)

O sangramento vaginal será registrado diariamente pela participante no diário. A ausência ou ocorrência de sangramento vaginal/spotting será avaliada pela escala abaixo: 0 = Ausência de sangramento vaginal ou spotting; 1 = Sangramento: evidência de perda mínima de sangue que requer nenhum ou no máximo um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia; 2 = Sangramento: evidência de perda de sangue que requer mais de um absorvente, absorvente interno ou absorvente por dia.

Taxas cumulativas de amenorreia (parte endometrial e de segurança geral)

A taxa de amenorréia é definida como a porcentagem de mulheres que relataram ciclos consecutivos de amenorréia por um determinado ciclo de tempo.

Mudança da linha de base para as semanas 12 e 52 na avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) usando o questionário de qualidade de vida específico da menopausa (MENQOL) (parte endometrial e de segurança geral)

O MENQOL é um questionário autoaplicável que avaliará as mudanças na qualidade de vida no período de um mês. É composto por 29 questões que indicam se o sujeito sentiu o problema (Sim/Não) e se Sim, a escala de avaliação variou de 0=Nada incomodado a 6=Extremamente incomodado. Para análise, as pontuações originais foram convertidas para a pontuação de análise variando de 1-8 onde Não=1, 0=2, 1=3... e 6=8. A escala contém quatro domínios: vasomotor, psicossocial, físico e sexual. Cada domínio é pontuado separadamente. A pontuação do domínio vasomotor é média de = Q1, Q2, Q3, com 1 sendo "nada incomodado" e 8 sendo "extremamente incomodado".

Pontuação total na satisfação com o tratamento avaliada após 4, 12 e 52 semanas de tratamento usando o questionário Clinical Global Impression (CGI) (Endometrial and General Safety Part)

A pontuação CGI é uma escala de sete pontos na qual os indivíduos serão solicitados a avaliar a melhora total, seja ou não em seu julgamento devido inteiramente ao tratamento medicamentoso, em comparação com sua condição na admissão ao estudo. Escala: Melhorou muito, Melhorou muito, Melhorou minimamente, Sem alteração, Piorou minimamente, Piorou muito, Piorou muitíssimo.

Mudança da linha de base para as semanas 12 e 52 na concentração plasmática de triglicerídeos (parte endometrial e de segurança geral)

Mudança da linha de base para as semanas 12 e 52 na concentração plasmática de lipoproteína de alta densidade (HDL)-colesterol (parte endometrial e de segurança geral)

Mudança da linha de base para as semanas 12 e 52 na concentração plasmática de lipoproteína de baixa densidade (LDL)-colesterol (parte endometrial e de segurança geral)

Mudança da linha de base para as semanas 12 e 52 na concentração plasmática de colesterol total (parte endometrial e de segurança geral)

Alteração desde a linha de base até as semanas 12 e 52 na proporção de colesterol total/colesterol de alta densidade (HDL) (parte endometrial e de segurança geral)

Mudança da linha de base para as semanas 12 e 52 na concentração plasmática de lipoproteína (a) (parte endometrial e de segurança geral)

Mudança da linha de base para as semanas 12 e 52 na glicemia de jejum (parte endometrial e de segurança geral)

Alteração da linha de base para as semanas 12 e 52 na concentração plasmática de insulina (parte endometrial e de segurança geral)

Mudança da linha de base para as semanas 12 e 52 na concentração plasmática de hemoglobina glicada (parte endometrial e de segurança geral)

Alteração da linha de base para as semanas 12 e 52 na resistência à insulina estimada por modelo de avaliação de homeostase (HOMA-IR) (parte endometrial e de segurança geral)

Mudança da linha de base para cada ponto de tempo medido na espessura endometrial (Endométrio e Parte do Estudo de Segurança Geral)

A espessura endometrial será avaliada por ultrassonografia transvaginal (USTV).

Frequência de indivíduos nas diferentes categorias endometriais de acordo com a patologia de Blaustein (Endometrial and General Safety Study Part)

As biópsias endometriais serão avaliadas centralmente por três patologistas especialistas independentes de diferentes instituições, cegos para o grupo de tratamento e para as leituras uns dos outros. A concordância de dois dos três patologistas será aceita como diagnóstico final. Se não houver concordância entre os três patologistas, o diagnóstico patológico mais grave, ou seja, hiperplasia atípica > hiperplasia complexa > hiperplasia simples > endométrio benigno, será utilizado como diagnóstico final.