Effektene av atazanavir-indusert hyperbilirubinemi under menneskelig endotoksemi

Overdreven betennelse, produksjon av frie radikaler og vaskulær skade anses som de viktigste bidragsyterne til utvikling av organdysfunksjon hos pasienter med alvorlige infeksjoner og sepsis. Det endogent produserte ukonjugerte bilirubinet er en av de kraftigste antioksidantene i menneskekroppen, og administrering av bilirubin i dyreforsøk har vist seg å beskytte mot betennelsesindusert død. Bilirubin for human administrering er imidlertid ikke tilgjengelig ennå. Derfor ønsker vi å utnytte en av bivirkningene til atazanavir, et registrert medikament som i dag brukes som proteasehemmer hos HIV-infiserte pasienter. Atazanavir hemmer enzymet UPD glukuronosyltransferase-enzymet (UGT1A1) og øker derfor endogene bilirubinnivåer moderat. For å studere effekten av hyperbilirubinemi under betennelse vil vi bruke den menneskelige endotoksemimodellen. Den humane endotoksemimodellen tillater belysning av nøkkelspillere i immunresponsen på en gramnegativ stimulus in vivo, og fungerer derfor som et nyttig verktøy for å undersøke potensielle nye terapeutiske strategier i en standardisert setting. Vi antar at atazanavir-indusert hyperbilirubinemi har gunstige anti-inflammatoriske og vaskulære effekter under human endotoksemi.