Leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C Naive Genotype 1 Consensus Interferon Trial

Obecne leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C to pegylowany interferon alfa z rybawiryną. To leczenie jest nieodpowiednie dla pacjentów z genotypem 1 HCV, ponieważ większość pacjentów nie odpowiada na leczenie (określane jako osoby niereagujące na leczenie) lub odpowiada na leczenie, ale ma nawrót choroby (określane jako osoby z nawrotem) po zakończeniu leczenia. Dane z Rejestru Weteranów Zdrowia (VHA) Hepatitis C Registry i szpitali lokalnych wskazują, że zdecydowana większość pacjentów zidentyfikowanych z wirusowym zapaleniem wątroby typu C ma cechy związane ze słabą odpowiedzią na leczenie i pozostaje obecnie nieleczona. Dane sugerują, że interferon konsensusowy (CIFN, CIFN lub interferon alfacon-1) ma większą aktywność przeciwwirusową in vitro w porównaniu z interferonem alfa-2a lub alfa-2b. Wstępne dane wskazują, że więcej pacjentów z genotypem 1 może odpowiedzieć na CIFN i rybawirynę niż obecne standardowe leczenie, ze względu na fakt, że około 25% pacjentów, którzy nie reagują na pegylowany interferon i rybawirynę, może mieć trwałą odpowiedź na schemat codziennej CIFN i rybawiryny rybawiryna. Ponadto, pacjenci trudni do leczenia mogą odnieść korzyści z dłuższego czasu trwania terapii niż standardowy schemat 48-tygodniowy, w zależności od tego, kiedy wystąpi początkowa odpowiedź wirusologiczna na terapię.

Cele: Określenie bezpieczeństwa i skuteczności (A) dziennego CIFN (15 mcg/d sq.) i rybawiryny (1-1,2 gm/d p.o.) podawanych przez 52 tygodnie w porównaniu z (B) dziennym CIFN (15 mcg/d sq.) i rybawiryna (1-1,2 g/d doustnie) podawana przez 52 do 72 tygodni wcześniej nieleczonym pacjentom z wirusowym zapaleniem wątroby typu C o genotypie 1, z czasem trwania leczenia opartym na odpowiedzi wirusologicznej w ciągu pierwszych 24 tygodni.

Metody: Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji zostaną podzieleni na straty według rasy i przydzieleni losowo do jednej z dwóch grup leczenia, a u wszystkich pacjentów kinetykę wirusową zmierzy się metodą ilościowego PCR w 4, 8, 12, 16, 20 i 24 tygodniu. Pacjenci w grupie leczenia A będą przestrzegać „standardowych” zasad przerwania leczenia, tj. jeśli nie nastąpi spadek wiremii o 2 log do 12 tygodni, leczenie zostanie przerwane, w przeciwnym razie wszyscy otrzymają 52 tygodnie leczenia, jeśli również przejdą jakościową PCR negatywny do 24 tygodnia. W ramieniu leczenia B pacjenci będą monitorowani co miesiąc, aż do uzyskania odpowiedzi wirusologicznej (zdefiniowanej jako >2 log spadek poziomu wirusa w stosunku do wartości początkowej) za pomocą ilościowego PCR przez okres do 24 tygodni. Po uzyskaniu odpowiedzi wirusologicznej na podstawie ilościowego testu PCR ich leczenie będzie kontynuowane przez dodatkowe 48 tygodni. W obu grupach leczenie zostanie przerwane, jeśli pacjenci nie uzyskają ujemnego wyniku na obecność HCV RNA metodą jakościowego PCR do 24 tygodni terapii. Zrekrutowanych zostanie łącznie 192 pacjentów w maksymalnie 10-20 ośrodkach. Pierwszorzędowym punktem końcowym byłaby liczba osób, które osiągnęły trwałą odpowiedź wirusologiczną; drugorzędowe punkty końcowe to odsetek pacjentów, którzy ukończyli leczenie, wystąpili istotne zdarzenia niepożądane oraz związek między wczesną odpowiedzią wirusologiczną w każdym 4-tygodniowym okresie między 4 a 24 tygodniem a tymi, u których uzyskano trwałą odpowiedź wirusologiczną.

Określenie wielkości próby: Aby wykryć bezwzględną różnicę wynoszącą 20% lub więcej w trwałej odpowiedzi wirusologicznej między grupami leczenia A i B; test Log-rank przeprowadza się na poziomie alfa równym 0,05 i utrzymuje się co najmniej 80% mocy statystycznej testu; szacuje się, że potrzebnych będzie łącznie 96 pacjentów w każdym ramieniu leczenia.

Analiza: Analiza jedno- i wielowymiarowa zostanie wykorzystana do określenia czynników związanych z końcowymi punktami końcowymi. Analizy podgrup zostaną przeprowadzone na podstawie czasu do wczesnej odpowiedzi wirusologicznej i czasu trwania terapii w każdej warstwie. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe zostaną określone na podstawie zamiaru leczenia, zaczynając od wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanych leków. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe zostaną również określone w analizie per-protokołowej u tych pacjentów, którzy przyjmują 80% przepisanej CIFN i 80% przepisanej rybawiryny przez 80% czasu.

Znaczenie: Obecne początkowe leczenie pegylowanym interferonem alfa i rybawiryną u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C z genotypem 1 i innymi „trudnymi do leczenia” cechami jest niewystarczające. Wyniki tego badania są potrzebne do wykazania bezpieczeństwa i skuteczności dwóch schematów codziennego podawania CIFN i rybawiryny. Ponieważ zdecydowana większość pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C w VA i innych szpitalach lokalnych należy do tej kategorii, wyniki tego badania mogą wpłynąć na potencjalne leczenie zalecane dla tych pacjentów.