Skuteczność i bezpieczeństwo Tislelizumabu pierwszej linii u pacjentów z chłoniakiem Hodgkina de Novo, niekwalifikujących się do standardowej chemioterapii pierwszego rzutu: otwarte badanie fazy II (FIL_Tisle-HL)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie de novo klasycznego chłoniaka Hodgkina (cHL). Uwaga: Dostępność preparatów blokowych lub niebarwionych oraz preparatów barwionych używanych przez lokalnego patologa do postawienia diagnozy oraz wszystkich raportów patologicznych jest obowiązkowa, aby badanie mogło przeprowadzić centralny przegląd patologiczny w celu potwierdzenia rozpoznania cHL i oceny biomarkerów biologicznych. Do rozpoczęcia leczenia nie jest wymagane potwierdzenie centralnej patologii;
• Wiek >= 65 lat LUB brak kwalifikacji do standardowej chemioterapii pierwszego rzutu (głównie z powodu chorób współistniejących), pod warunkiem, że pacjent ma >= 18 lat;
• Leczenie naiwne;
• Mierzalna choroba zdefiniowana jako obecność zarówno zajęcia węzłów chłonnych z apetytem na fluorodeoksyglukozę, jak i co najmniej jednej docelowej zmiany węzłowej mierzalnej w dwóch średnicach (i co najmniej 1,5 cm w jej większej średnicy); • Wskazanie do leczenia systemowego, tj. wszystkie stopnie zaawansowania z wyjątkiem IA bez dużego obciążenia nowotworem, gdyż u tych chorych radioterapia jest uważana za leczniczą;
• stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2;

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 109/l (bez wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni od pomiaru ANC), chyba że jest to spowodowane zajęciem szpiku kostnego przez chłoniaka
  • Płytki > 50 x 109/l (bez wspomagania czynnikiem wzrostu lub transfuzji w ciągu 7 dni od pomiaru liczby płytek krwi), chyba że jest to spowodowane zajęciem szpiku kostnego przez chłoniaka
  • Hemoglobina > 8 g/dL (dopuszczalna wcześniejsza transfuzja)
  • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub scyntygrafii medycyny nuklearnej lub 24-godzinnej zbiórki moczu)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy i aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy ≤ 3,0 × górna granica normy (GGN)
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 × GGN (lub < 3 x GGN w przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta)
• Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy;
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie. Dotyczy to okresu między podpisaniem formularza świadomej zgody a 4 miesiącami po ostatniej dawce tislelizumabu. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po menarche i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują między innymi histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez nieprzerwane 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o poinformowanie pacjentki, jak osiągnąć wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1%), np. wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronną niedrożność partner po wazektomii. Stosowanie prezerwatyw przez pacjentów płci męskiej jest wymagane, chyba że partnerka jest trwale bezpłodna. W przeciwnym razie muszą zgodzić się na praktykę całkowitej abstynencji seksualnej, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, metody poowulacyjne dla partnerki] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji) WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego, co zostało zweryfikowane przez lekarza prowadzącego badanie, przed rozpoczęciem badanej terapii i musi wyrazić zgodę poddać się testowi ciążowemu w trakcie badania i po zakończeniu terapii w ramach badania. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje całkowitą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych.
• Uczestnik dobrowolnie podpisuje i opatruje datą formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Krajową Komisję Etyki (NEC) przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub specyficznych dla badania, wskazując, że rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz jest chętny do udziału w To;
• Uczestnik musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu, a także wrócić do instytucji rejestrującej w celu obserwacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania).

Kryteria wyłączenia:

• HL z przewagą limfocytów guzkowych;
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie (w tym radioterapia) HL;
• Jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (w tym leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy, leki immunosupresyjne) w ciągu ostatnich 2 lat; Uwaga: Pacjenci z następującymi chorobami nie są wykluczeni i mogą przejść do dalszych badań przesiewowych: Cukrzyca typu I pod kontrolą; niedoczynność tarczycy (pod warunkiem, że jest leczona wyłącznie hormonalną terapią zastępczą); Kontrolowana celiakia;
• Stwierdzono występowanie śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc, zwłóknienia płuc, ostrych chorób płuc lub objawów duszności spoczynkowej lub pulsoksymetrii < 92% podczas oddychania powietrzem pokojowym;
• Historia wcześniejszej ekspozycji na czynniki anty-PD1, anty-PDL1 lub anty-PDL2 lub anty-CTLA-4 w przypadku jakiejkolwiek choroby innej niż HL;
• Stosowanie ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi ≤14 dni od rejestracji; Uwaga: wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej > 10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej;
• Znane zakażenie wirusem HIV, ludzkim wirusem limfotropowym limfocytów T-1, -2; • Status serologiczny odzwierciedlający aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, zdefiniowany jako obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) (badanie obowiązkowe). Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowani odpowiednio jako pacjenci z HBsAg-/HBcAb+ i pacjenci z HBsAg+ z niewykrywalnym DNA HBV) kwalifikują się, pod warunkiem, że wyrażą chęć poddania się profilaktycznemu leczeniu przeciwwirusowemu zgodnie z lokalnymi standardami opieki. Kwalifikują się pacjenci, którzy po szczepieniu mają ochronne miana przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBsAb);
• Obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) (obowiązkowe badanie serologiczne na obecność przeciwciał HCV). Pacjenci z obecnością przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik PCR jest ujemny dla RNA HCV;
• Nadwrażliwość na tislelizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą;
• Czynne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych;
• Dowody na inne klinicznie istotne niekontrolowane i/lub aktywne zakażenie ogólnoustrojowe (wirusowe, bakteryjne lub grzybicze), w tym czynną trwającą infekcję SARS-CoV-2;
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku;
• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;

• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym:

  • zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  • Klasyfikacja New York Heart Association III lub IV zastoinowa niewydolność serca;
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu w wywiadzie (np. utrzymujący się częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes);
  • QTcF > 480 ms na podstawie wzoru Fridericia;
  • Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II bez wszczepionego na stałe rozrusznika serca;
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, na co wskazują co najmniej 2 kolejne pomiary ciśnienia krwi wykazujące skurczowe ciśnienie krwi > 170 mm Hg i rozkurczowe ciśnienie krwi > 105 mm Hg podczas badania przesiewowego;
• Znacząca historia chorób neurologicznych, psychiatrycznych, endokrynologicznych, metabolicznych, immunologicznych lub wątroby, które wykluczałyby udział w badaniu lub zagrażały zdolności do wyrażenia świadomej zgody;
• Jakakolwiek historia innych aktywnych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego skóry lub miejscowego raka płaskonabłonkowego skóry, wcześniejszego raka ograniczonego i chirurgicznie usuniętego za pomocą zamiar leczniczy;
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne;
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.