Eficacia y seguridad de tislelizumab de primera línea en pacientes con linfoma de Hodgkin de novo no aptos para la quimioterapia estándar de primera línea: un estudio abierto de fase II (FIL_Tisle-HL)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma de Hodgkin clásico (cHL) de novo. Nota: La disponibilidad de portaobjetos en bloque o sin teñir más portaobjetos teñidos utilizados por el patólogo local para realizar el diagnóstico y de todos los informes patológicos es obligatoria para que el estudio realice una revisión patológica central para confirmar el diagnóstico de cHL y para las evaluaciones de biomarcadores biológicos. No se requiere confirmación de patología central para iniciar el tratamiento;
• Edad >= 65 años O no elegibilidad para la quimioterapia estándar de primera línea (principalmente debido a comorbilidades médicas), siempre que el paciente tenga >= 18 años;
• Tratamiento ingenuo;
• Enfermedad medible definida como la presencia de afectación ganglionar ávida de fluorodesoxiglucosa y al menos una lesión ganglionar en diana medible en dos diámetros (y al menos 1,5 cm en su diámetro principal); • Indicación para tratamiento sistémico, es decir, todos los estadios excepto IA sin una gran carga tumoral, ya que la radioterapia se considera curativa en esos pacientes;
• Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) <= 2;

• Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 109/l (sin apoyo de factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la medición del RAN), a menos que se deba a compromiso de la médula ósea por linfoma
  • Plaquetas > 50 x 109/L (sin soporte de factor de crecimiento o transfusión dentro de los 7 días posteriores a la medición de plaquetas), a menos que se deba a compromiso de la médula ósea por linfoma
  • Hemoglobina > 8 g/dL (se acepta transfusión previa)
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault o medido por exploración de medicina nuclear o recolección de orina de 24 horas)
  • Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica ≤ 3,0 × límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica total < 1,5 × ULN (o < 3 x ULN en caso de síndrome de Gilbert documentado)
• Esperanza de vida ≥ 6 meses;
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos si son sexualmente activos. Esto se aplica al período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y 4 meses después de la última dosis de tislelizumab. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses continuos sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje a la paciente cómo lograr un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1 %), por ejemplo, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada. Se requiere el uso de condones por parte de pacientes masculinos a menos que la pareja femenina sea permanentemente estéril. En caso contrario, deberá aceptar la práctica de la abstinencia sexual total, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables) La WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa verificada por el médico del estudio antes de comenzar la terapia del estudio y debe estar de acuerdo someterse a una prueba de embarazo durante el curso del estudio y después del final de la terapia del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica la abstinencia total del contacto heterosexual.
• El sujeto firma y fecha voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por un Comité Nacional de Ética (NEC) antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o específico del estudio, lo que indica que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en él. él;
• El sujeto debe poder cumplir con el cronograma de la visita del estudio y otros requisitos del protocolo, y regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio).

Criterio de exclusión:

• LH con predominio de linfocitos nodulares;
• Cualquier tratamiento previo (incluida la radioterapia) para HL;
• Cualquier enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (incluidos agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides, inmunosupresores) en los últimos 2 años; Nota: Los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y pueden proceder a una evaluación adicional: diabetes tipo I bajo control; Hipotiroidismo (siempre que se maneje solo con terapia de reemplazo hormonal); Enfermedad celíaca controlada;
• Tiene antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa, fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares agudas o evidencia de disnea en reposo u oximetría de pulso < 92 % mientras respira aire ambiente;
• Antecedentes de exposición previa a agentes anti-PD1, anti-PDL1 o anti-PDL2 o anti-CTLA-4 para cualquier enfermedad que no sea HL;
• Uso de tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores ≤ 14 días desde el registro; Nota: Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa;
• Infección conocida con VIH, virus linfotrópico de células T humanas-1, -2; • Estado serológico que refleje la hepatitis B activa definida como la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o del anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) (prueba obligatoria). Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definidos respectivamente como pacientes con HBsAg-/HBcAb+ y pacientes con HBsAg+ con ADN del VHB indetectable) son elegibles, siempre que estén dispuestos a recibir medicación antiviral profiláctica de acuerdo con el estándar de atención local. Los pacientes que tienen títulos protectores de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) después de la vacunación son elegibles;
• Presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) (pruebas serológicas obligatorias de anticuerpos contra el VHC). Los pacientes con presencia de anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC;
• Hipersensibilidad a tislelizumab o cualquiera de sus excipientes;
• Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) o compromiso de metástasis leptomeníngeas;
• Evidencia de otra infección sistémica no controlada y/o activa clínicamente significativa (viral, bacteriana o fúngica), incluida la infección activa en curso por SARS-CoV-2;
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos;
• Mujeres embarazadas o lactantes;
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
• Vacunación con una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
  • Angina inestable dentro de los 3 meses anteriores a la selección;
  • insuficiencia cardíaca congestiva según la clasificación III o IV de la New York Heart Association;
  • Antecedentes de arritmias clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsade de pointes);
  • QTcF > 480 mseg según la fórmula de Fridericia;
  • Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin un marcapasos permanente colocado;
  • Hipertensión no controlada indicada por un mínimo de 2 mediciones consecutivas de la presión arterial que muestren presión arterial sistólica > 170 mm Hg y presión arterial diastólica > 105 mm Hg en la selección;
• Antecedentes significativos de enfermedad neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, inmunológica o hepática que impediría la participación en el estudio o comprometería la capacidad de dar un consentimiento informado;
• Cualquier historial de otras neoplasias malignas activas dentro de los 3 años anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel localizado, malignidad anterior confinada y extirpada quirúrgicamente con intención curativa;
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales;
• Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.