Pembrolizumabe, Carboplatina e Paclitaxel no Tratamento de Pacientes com Câncer de Ovário, Peritoneal Primário ou de Trompa de Falópio em Estágio III-IV

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado e por escrito
• Histologia mostrando câncer de ovário não mucinoso epitelial de alto grau, peritoneal primário ou câncer de trompa de falópio
• Não mais do que 4 ciclos anteriores de quimioterapia para câncer primário avançado (estágio III ou IV) epitelial de ovário, peritoneal primário ou câncer de trompa de Falópio
• Nenhum tratamento anterior envolvendo irradiação, terapia hormonal, imunoterapia, terapia experimental e/ou outros agentes ou terapias concomitantes para câncer de ovário
• Uma disposição para quimioterapia neoadjuvante com cirurgia redutora de tumor com intervalo planejado após 4 ciclos completos de tratamento
• Quimioterapia de dose densa planejada com combinação de carboplatina e paclitaxel administrada por via intravenosa

• Ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

  • Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (dimensão mais longa a ser registrada); cada lesão "alvo" deve ter >= 20 mm quando medida por técnicas convencionais, incluindo palpação, radiografia simples, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI), ou >= 10 mm quando medida por TC espiral
  • Pacientes com tumores sólidos não mensuráveis, mas avaliáveis, podem ser considerados elegíveis dependendo da revisão do investigador principal (PI)
• Neuropatia periférica grau 0 ou 1 pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0
• Tecido de uma amostra de tecido de arquivo ou tecido fresco obtido de um núcleo ou biópsia excisional de uma lesão tumoral
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L
• Depuração de creatinina >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x limite superior normal institucional (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN OU = < 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Razão normalizada internacional (INR)/tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial [PTT] esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes)
• PTT = < 1,5 x LSN (a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes)
• As mulheres com potencial para engravidar (útero intacto) devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; as mulheres com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; as mulheres com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Tecido fresco congelado com pré-tratamento disponível para fins de pesquisa; este tecido pode ser coletado de laparoscopia pré-operatória, outra biópsia diagnóstica ou uma biópsia específica para pesquisa
• Consentimento informado assinado no protocolo LAB02-188

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Histologia mostrando carcinoma ovariano epitelial mucinoso ou de baixo grau

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e/ou baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ
  • Câncer de endométrio endometrióide estágio 1A/B concomitante como tumor contemporâneo permitido
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-citotóxico antígeno-4 associado a linfócitos T (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação)
• Pacientes com câncer de ovário não aptos clinicamente para laparoscopia diagnóstica antes do início da terapia
• Doentes com qualquer evidência de doença sistémica grave ou descontrolada (p. insuficiência hepática grave, doença pulmonar intersticial [doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa], doença renal crônica não controlada [glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal]), ou condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais, ou hipertensão arterial descontrolada pressão >= 140/90, diátese hemorrágica ativa ou infecção ativa
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de radiação dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente; Nota: indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo; Nota: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Nenhuma doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistêmico nos últimos dois anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Pacientes com tuberculose
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Pacientes recebendo terapia biológica adicional concomitante
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à carboplatina, paclitaxel que não respondem aos procedimentos tradicionais de dessensibilização
• Paciente que não é capaz de entender ou cumprir as instruções e requisitos do estudo ou tem histórico de não adesão ao regime médico