PAlbociclibe e DNA de tumor circulante para detecção de mutação ESR1 (PADA-1)

Critério de inclusão:

1. Mulheres com adenocarcinoma de mama metastático ou recorrente loco-regional comprovado não passível de terapia curativa com doença considerada potencialmente sensível a inibidores de aromatase após o término da terapia adjuvante com inibidor de aromatase são elegíveis para o presente estudo;
2. Idade ≥18 anos;
3. Esperança de vida > 3 meses;
4. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;
5. Câncer de mama com receptor de estrogênio (ER) positivo e HER2 negativo. Quando disponível, a avaliação do status do receptor de estrogênio deve ser baseada na amostra de tumor mais recente; para ser considerado positivo para ER, o tecido de câncer de mama mais recente examinado deve exibir pelo menos 10% de células cancerígenas com coloração ER positiva;
6. Bloqueio tumoral (tumor primário ou metástase) disponível;
7. Nenhuma terapia anticancerígena sistêmica anterior para doença metastática ou avançada (quimioterapia, terapia direcionada ou terapia hormonal); no entanto, é permitida a iniciação prévia de agonista de LHRH ou agentes direcionados ao osso);

8. Pacientes na menopausa ou pacientes com função ovariana suprimida

   • Mulheres com ooforectomia bilateral

   • Mulheres na pós-menopausa, conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios:

     • Idade igual ou superior a 60 anos;

     • Ter idade entre 50 e 59 anos e atender a um dos seguintes critérios:

       • Amenorréia por ≥24 meses e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa;
       • pacientes com histerectomia ou amenorreia induzida por quimioterapia devem apresentar hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa;
   • Outras mulheres, desde que estejam sendo tratadas mensalmente com análogos de LHRH (primeira injeção realizada ≥7 dias antes do início do tratamento) e estejam dispostas a continuar recebendo terapia com agonista de LHRH durante o estudo;

9. Os pacientes podem ter doença mensurável (de acordo com o Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1) ou não mensurável)

   • Pacientes com apenas lesões ósseas blásticas não são elegíveis;
   • Pacientes com apenas derrame pleural, cardíaco ou peritoneal ou carcinomatose meníngea não são elegíveis;

10. Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥90 g/L
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 g/L
    • Contagem de plaquetas ≥100 g/L
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada.
    • ALT e AST ≤3 × LSN;
    • Fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN (≤5,0 x LSN se houver metástases ósseas ou hepáticas)
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min, conforme determinado pela fórmula de Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) para mulheres [depuração de creatinina = Peso (kg) × (140 - Idade) × 0,85 (mL/min) )/ (72 × creatinina sérica (mg/dL))
11. Vontade e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem;
12. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anticancerígena anterior ou procedimentos cirúrgicos para NCI CTCAE versão 4.03 Grau 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador);
13. Consentimento informado por escrito obtido antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem;
14. Doente inscrito num regime de segurança social.

Critério de exclusão:

1. Câncer de mama localmente avançado ou recidiva loco-regional passível de qualquer tratamento com intenção curativa;
2. Her2 positivo ou status de tumor duvidoso no tumor primário ou recorrente, definido como IHC3+, Fish/Cish amplificado ou Fish/Cish duvidoso de acordo com os critérios ASCO2015;
3. A terapia endócrina anterior no cenário metastático não é permitida;
4. Tratamento prévio com qualquer inibidor de CDK 4/6 no cenário adjuvante ou metastático (tratamento neoadjuvante/pré-operatório é permitido); no entanto, a terapia prévia com outro tratamento direcionado no cenário adjuvante é permitida;
5. Crise visceral: disseminação visceral avançada, sintomática, com risco de complicação com risco de vida em curto prazo e que requer quimioterapia;
6. Qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do tratamento ou pacientes que possam necessitar de cirurgia de grande porte durante o estudo; no entanto, o procedimento diagnóstico cirúrgico é permitido (mesmo que realizado sob anestesia geral);
7. Diátese hemorrágica conhecida e ativa;
8. Qualquer distúrbio sistémico concomitante grave conhecido (p. infecção ativa conhecida, incluindo HIV ou doença cardíaca) incompatível com o estudo (a critério do investigador), história prévia de diátese hemorrágica ou tratamento anticoagulante (é permitido o uso de heparina de baixo peso molecular);
9. Pacientes incapazes de engolir comprimidos;
10. História de síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral;
11. Tratamento diário crônico com corticosteroides com dose ≥10 mg/dia equivalente a metilprednisolona (excluindo esteroides inalatórios);
12. Metástases ativas não controladas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC), meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Pacientes com histórico de metástases no SNC ou compressão medular são elegíveis se tiverem sido tratados definitivamente com terapia local (por exemplo, radioterapia, cirurgia estereotáxica) e estiverem clinicamente estáveis ​​e sem anticonvulsivantes e esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento;
13. Hipersensibilidade conhecida ao letrozol, anastrozol, exemestano, fulvestranto, palbociclibe ou a qualquer um de seus excipientes;
14. Distúrbios eletrolíticos descontrolados que podem agravar os efeitos de um medicamento que prolonga o intervalo QTc (por exemplo, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia);
15. Pacientes tratados nos últimos 7 dias antes do início do tratamento no estudo com medicamentos que são conhecidos como inibidores de CYP3A4, medicamentos que são conhecidos como indutores de CIP3A4, que foram submetidos a uma cura de toranja;
16. Doentes já incluídos em outro ensaio terapêutico avaliando um medicamento experimental ou que tenham recebido um medicamento experimental no prazo de 3 meses;

17. História do anterior:

    • Qualquer outro estágio II, III, IV câncer dentro de 5 anos anteriores à inscrição do paciente no estudo - no entanto, múltiplos cânceres de mama primários (cânceres contralaterais/ipsilaterais/recidivas locais) são permitidos enquanto todas as massas tumorais forem ER+;
    • Qualquer história de malignidade hematológica;
18. Pessoas privadas de liberdade ou sob tutela ou incapazes de dar consentimento;
19. Gravidez ou período de lactação. Mulheres com potencial para engravidar devem implementar medidas anticoncepcionais não hormonais adequadas (métodos de barreira, dispositivos anticoncepcionais intrauterinos, esterilização; o agonista de LHRH não pode ser considerado uma medida contraceptiva eficiente) durante o tratamento do estudo e por 90 dias após a descontinuação. Um teste de gravidez sérico deve ser negativo em mulheres na pré-menopausa ou mulheres com amenorréia inferior a 12 meses.