Verapamil som terapi för barn och unga vuxna med Dravets syndrom

Dravets syndrom (DS) är en förödande form av pediatrisk anfallsstörning (epilepsi), ofta relaterad till abnormiteter i en av generna som styr natriumkanalfunktionen i hjärnan (SCN1A). De flesta barn med DS upplever fortsatta anfall även med optimal behandling av för närvarande tillgängliga anti-anfallsterapier [1]. Många av dessa anfall är långvariga och kan vara livshotande.

Denna pilotstudie kommer att utvärdera effekten av verapamil för att förbättra kontrollen av anfall hos barn och unga vuxna med DS. Detta kommer att göras genom att lägga till verapamil som öppen tilläggsterapi till mediciner som redan ges. Utredarna kommer att bedöma effekten av verapamilterapi på anfallskontroll och på tecken på autonom dysfunktion som kan observeras för föräldrarna/vårdnadshavarna. Tecken på autonom funktion inkluderar kroppstemperaturreglering, svettning, hjärtfrekvens, pupillstorlek och hudrodnad. Iannetti, et al rapporterade att två barn med klinisk DS (ett med en SCN1A-mutation) behandlades med verapamil som tilläggsterapi [2]. Båda barnen hade ett positivt kliniskt svar som kvarstod under ett antal månader. Inga negativa effekter noterades. Vi har behandlat ytterligare 4 barn med DS med verapamil. Det har inte förekommit några betydande negativa effekter; 3 av 4 har upplevt förbättrad anfallskontroll i månader också.

Verapamil har visat sig påverka den autonoma tonen hos patienter med hjärtsjukdomar (t. högt blodtryck, hjärtinfarkt). Det förändrar balansen mellan delar av det autonoma nervsystemets funktion (kallad sympatisk och parasympatisk funktion) med en förskjutning mot minskad sympatisk tonus och ökad parasympatisk (vagusnerv) tonus [8, 9, 10]. Verapamil används som ett effektivt medel för att behandla vissa typer av autonom huvudvärk hos både vuxna och barn. Vid klusterhuvudvärk är autonoma symtom (rivning, nästäppa, ansiktssvettning, papillär sammandragning) framträdande; verapamil är en accepterad behandling [11, 12].

Intensiva känslor utlöser anfall hos en undergrupp av barn med DS. Modulering av autonom funktion är sannolikt en integrerad del av anfallströskeln hos dem som är så drabbade. Barn med DS har en högre frekvens av tecken på onormal autonom funktion än kontroller [13]. Den autonoma kontrollen av hjärtat förändras också hos dessa barn, med en förändring i balansen mellan sympatisk (relativt överaktiv) och parasympatisk (relativt mindre aktiv) ton [14]. Liknande fynd har identifierats hos vuxna med svårbehandlad epilepsi och barn med partiell epilepsi [15, 16, 17]. Verapamils ​​verkan för att stabilisera balansen mellan sympatisk och parasympatisk tonus kan också spela en roll för att förändra autonoma tonusavvikelser hos barn med DS. Detta kan vara en del av mekanismen som leder till förbättrad kontroll av anfall.

Verapamil har använts kliniskt i ~25 år. FDA har beviljat ett godkännande för ny undersökning för användning av denna medicin i denna population av barn och unga vuxna. Utredarna föreslår att det ska läggas till patientens befintliga mediciner och utvärdera potentiell förbättring av anfallskontroll. Potentiella biverkningar kommer att undersökas. Utredarna kommer att övervaka leverfunktionen med blodprov såväl som koncentrationer av anti-anfallsmediciner. Verapamil- och nor-verapamilnivåerna kommer också att bedömas två gånger. Test av hjärtrytm (EKG) kommer att göras innan studien startar och två gånger till under studien.