Neoadjuverende terapi ved tredobbelt negativ brystkræft med antiPDL1 (NeoTRIPaPDL1)

Inklusionskriterier:

1. Kvindelige patienter i alderen 18 år eller ældre med tidlig højrisiko og lokalt fremskreden eller inflammatorisk brystkræft
2. Histologisk bekræftet unilateral brystkræft med invasiv duktal histologi ikke andet specificeret (NOS) af høj proliferation eller grad
3. HER2 negativ sygdom
4. Negativ østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PgR), begge < 1 % lokalt vurderet
5. Repræsentativ paraffin-indlejret (FFPE) tumorblok taget ved diagnostisk biopsi til bekræftelse af HER2, ER og PgR egnethed, til vurdering af PDL-1 ekspression og til yderligere eksplorativ biomarkør evaluering er obligatorisk
6. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
7. Skriftligt informeret samtykke til at deltage i forsøget (godkendt af Institutional Review Board [IRB]/ Independent Ethics Committee [IEC]) opnået før eventuelle undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer
8. Villig og i stand til at overholde protokollen
9. Samtykke til indsamling af blodprøver
10. For kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder): enighed om at forblive afholdende eller bruge enkelte eller kombinerede præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på bilateral brystkræft eller metastatisk sygdom (M1)
2. Tilfælde med en histologi forskellig fra invasiv ductal NOS af høj spredning eller grad
3. Patienter med HER2-positiv sygdom i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer 2013
4. Gravide eller ammende kvinder. Dokumentation for negativ graviditetstest skal foreligge for præmenopausale kvinder med intakte forplantningsorganer og for kvinder mindre end et år efter sidste menstruationscyklus
5. Tidligere behandling med kemoterapi, hormonbehandling eller et forsøgslægemiddel til enhver form for malignitet
6. Tidligere undersøgelsesbehandling for enhver tilstand inden for 4 uger efter randomiseringsdatoen
7. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
8. Tidligere eller samtidig invasiv malignitet af enhver anden type eller tidligere invasiv brystkræft. Patienter med kurativt behandlet basalcellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft er generelt kvalificerede
9. Eksisterende motorisk eller sensorisk neuropati af grad > 1 uanset årsag
10. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
11. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i MPDL3280A-formuleringen
12. Patienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation
13. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré sclerose, glomerulitis, glomerulitis,
14. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (herunder bronchiolitis obliterans med organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax computertomografiskanning
15. Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis, skrumpelever, fedtlever og arvelig leversygdom
16. Anamnese med HIV-infektion, aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C-infektion. Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc]-test) er kvalificerede.

Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionsanalysen (PCR) er negativ for HCV RNA 17. Aktiv tuberkulose 18. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1 Dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse. Tegn eller symptomer på betydelig infektion inden for 2 uger før cyklus 1 Dag 1 19. Modtog oral eller IV antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1 Dag 1 20. Anden alvorlig sygdom eller medicinsk tilstand, herunder: historie med dokumenteret kongestivt hjertesvigt; New York Heart Association (NYHA) klasse II eller højere CHF; angina pectoris, der kræver anti-anginal medicin eller ustabil angina inden for 6 måneder før cyklus 1 Dag 1; tegn på transmuralt infarkt på EKG; myokardieinfarkt slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder før cyklus 1 Dag 1; dårligt kontrolleret hypertension (f. systolisk >180 mm Hg eller diastolisk >100 mm Hg; dog er patienter med hypertension, som er velkontrolleret med medicin, egnede); klinisk signifikant hjerteklapsygdom; højrisiko ukontrollerede arytmier 21. Patienter med en historie med ukontrollerede anfald, lidelser i centralnervesystemet eller psykiatrisk funktionsnedsættelse vurderet af investigator til at være klinisk signifikant og udelukker informeret samtykke eller negativ indvirkning på overholdelse af undersøgelsesmedicin 22. Alvorlige ukontrollerede infektioner (bakteriel eller viral) eller dårligt kontrolleret diabetes mellitus 23 . Unormale baseline hæmatologiske værdier 24. Unormale baseline laboratorietests for serum total bilirubin, leverfunktionstest, alkalisk fosfatase, serum kreatinin, INR og aPTT 25. Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved ekkokardiografi eller multi-gated scintigrafisk scanning (MUGA) 26. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1 Dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen 27. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.

-