Leptin für abnorme Lipidkinetik beim HIV-Lipodystrophie-Syndrom

Das HIV-Lipodystrophie-Syndrom (HLS) ist gekennzeichnet durch peripheren Fettabbau und zentrale Fettleibigkeit sowie Hyperlipidämie (hauptsächlich Hypertriglyceridämie), die zu Insulinresistenz führt. HLS-Patienten haben ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus und das metabolische Syndrom.

Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass die Veränderungen im Lipidstoffwechsel bei der sogenannten Mischform von HLS auf eine Fehlregulation der Lipidkinetik auf zwei Ebenen zurückzuführen sind. Erstens scheint es eine Beschleunigung der Lipidkinetik zu geben, mit einer höheren Gesamt- und Netto-Lipolyse trotz einer höheren Intra-Adipozyten-Umesterung. Der Prozentsatz des oxidierten Fettsäureflusses bleibt jedoch derselbe, was zu einem erhöhten hepatischen Recycling von Fettsäuren zu Triglyceriden (TG) und einem Export von TG-reichem VLDL in den Kreislauf führt. Zweitens gibt es eine verringerte Clearance von Chylomikronen und VLDL-TG aus dem Plasma, was zu der auffallenden Hypertriglyceridämie führt, die mit diesem Syndrom verbunden ist. Die Forscher schlagen vor, dass diese Veränderungen in der Lipidkinetik für die phänotypischen Veränderungen verantwortlich sind, die für dieses Syndrom charakteristisch sind: Eine erhöhte Lipolyse würde die periphere Lipoatrophie erleichtern, eine erhöhte Intra-Adipozyten-Umesterung (falls selektiv in intraabdominalen Depots) würde zur zentralen Fettleibigkeit beitragen und eine erhöhte Leberfunktion Eine erneute Veresterung zusammen mit einer beeinträchtigten VLDL- und Chylomikronen-TG-Clearance würde zu einer Hypertriglyceridämie führen.

Eine rationale Behandlung von HLS sollte auf diese grundlegenden kinetischen Defekte abzielen. Leptin ist in vielerlei Hinsicht ein ideales Mittel, da es die Fettoxidation erhöht und das Verhältnis der Verwertung freier Fettsäuren, die aus der Lipolyse stammen, in Richtung Oxidation und weg von der Wiederveresterung verschiebt und die Plasmatriglyceridspiegel senkt. HLS-Patienten mit Lipoatrophie haben niedrige zirkulierende Leptinspiegel. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Leptin bei der Korrektur ähnlicher Defekte bei der Fettumverteilung und zirkulierenden Lipiden bei Nicht-HIV-Formen der Lipodystrophie wirksam ist. Daher schlagen die Forscher vor, (unter Verwendung eines verblindeten, placebokontrollierten, dosiseskalierenden Designs) die Wirkung einer Leptintherapie auf die Lipidkinetik und Fettverteilung bei erwachsenen Probanden mit lipoatrophischen und gemischten (periphere Lipoatrophie und zentrale Adipositas) Formen von HLS zu untersuchen. Die Forscher werden hochmoderne Tracer-Techniken mit stabilen Isotopen und Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GCMS) verwenden, um die Ganzkörper-Lipolyse, die Lipidoxidation, die Umesterung von Lipiden und das Recycling von hepatischen Lipiden zu messen.