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Nivolumab nach Induktionstherapie mit Cyclophosphamid und Doxorubicin bei NSCLC mit PD-L1

4. April 2022 aktualisiert von: Ji-youn Han, National Cancer Center, Korea

Nivolumab nach Induktionstherapie mit Cyclophosphamid und Doxorubicin (CA) bei vorbehandeltem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem nicht-plattenepithelialem Lungenkrebs mit PD-L1

Nivolumab ist jetzt der Behandlungsstandard für die Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem plattenepithelialem oder nicht plattenepithelialem NSCLC, unabhängig von der PD-1L-Expression des Tumors. Die Ergebnisse der CheckMate057-Studie zeigten, dass bei unselektierten Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem NSCLC ohne Plattenepithel, die auf eine platinbasierte Chemotherapie nicht mehr ansprachen, die Behandlung mit Nivolumab während der Nachbeobachtungszeit von bis zu 18 Monaten im Vergleich zu einer Docetaxel-basierten Behandlung zu einem signifikant besseren Gesamtüberleben führte Regime. Aber während der ersten 3 Monate der randomisierten Behandlung starben im Nivolumab-Arm 15 Patienten mehr als im Docetaxel-Arm. Dies kehrte sich in den Monaten 4 bis 6 der Behandlung schnell um, als unter Docetaxel neun Patienten mehr starben als unter Nivolumab. Eine Post-hoc-Analyse zeigte einen Trend zu einem höheren Sterberisiko während der ersten 3 Monate der Nivolumab-Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen, aggressiverer Erkrankung und geringer oder keiner Tumorexpression von PD-L1. Darüber hinaus profitiert nur eine Untergruppe von Patienten von Nivolumab mit Ansprechraten von 20 % in unselektierten Kohorten und 10 % in Kohorten mit niedriger PD-L1-Expression. Strategien, um die Tumormikroumgebung (TME) anfälliger für Anti-PD1 zu machen, könnten die Stimulierung von Anti-Krebs-Immunantworten durch Induktionsbehandlung mit niedrig dosierter Chemotherapie umfassen.

Angesichts der starken immunmodulierenden Wirkungen und Antitumoraktivität von Cyclophosphamid und Doxorubicin schlägt der Prüfarzt eine Studie zur Kombination von Nivolumab mit einer Induktionstherapie mit Cyclophosphamid und Doxorubicin bei NSCLC ohne Plattenepithel mit einer PD-L1-Expression von weniger als 10 % vor.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Nivolumab ist jetzt der Behandlungsstandard für die Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom oder nicht-plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), unabhängig von der Expression des programmierten Death-1-Liganden (PD-1L) im Tumor. Die Zulassung der Food and Drug Administration aus dem Jahr 2015 zitiert Ergebnisse aus der randomisierten Open-Label-Phase-III-Studie zu Nivolumab versus Docetaxel in der Studie CheckMate057 zu zuvor behandeltem metastatischem nicht-plattenepithelialem NSCLC. Diese Ergebnisse zeigten, dass bei unselektierten Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem NSCLC ohne Plattenepithel, die auf eine platinbasierte Chemotherapie nicht mehr ansprachen, die Behandlung mit Nivolumab während der Nachbeobachtungszeit von bis zu 18 Monaten im Vergleich zu einer auf Docetaxel basierenden Therapie zu einem signifikant besseren Gesamtüberleben führte . Eine genauere Auswertung der Überlebensdaten zeigte jedoch ein unerwartetes Muster einer frühen Gefährdung bei den Nivolumab-Patienten. Während der ersten 3 Monate der randomisierten Behandlung starben im Nivolumab-Arm 15 Patienten mehr als im Docetaxel-Arm. Dies kehrte sich in den Monaten 4 bis 6 der Behandlung schnell um, als unter Docetaxel neun Patienten mehr starben als unter Nivolumab. 12 Monate nach Beginn der Behandlung betrug das Gesamtüberleben 51 % in der Nivolumab-Gruppe und 39 % in der Docetaxel-Gruppe. Eine Post-hoc-Analyse zeigte einen Trend zu einem höheren Sterberisiko während der ersten 3 Monate der Nivolumab-Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen, aggressiverer Erkrankung und geringer oder keiner Tumorexpression von PD-L1. Darüber hinaus profitiert nur eine Untergruppe von Patienten von Nivolumab mit Ansprechraten von 20 % in unselektierten Kohorten und 10 % in Kohorten mit niedriger PD-L1-Expression. Strategien, um die Tumormikroumgebung (TME) anfälliger für Anti-PD1 zu machen, könnten die Stimulierung von Anti-Krebs-Immunantworten durch Induktionsbehandlung mit niedrig dosierter Chemotherapie umfassen.

Cyclophosphamid, ein Chemotherapeutikum der alten Schule, das bei einer Vielzahl von Malignomen eingesetzt wird, erwies sich als starker Immunmodulator, der auf unterdrückende regulatorische Immunzellen in der Mikroumgebung des Tumors abzielt und gleichzeitig Effektorzellen verstärkt. Cyclophosphamid hat jedoch eine begrenzte Wirkung auf TIL von Tumoren mit einem Durchmesser von mehr als einigen mm angesichts eines erhöhten Prozentsatzes myeloischer Suppressorzellen (MDSC). Inzwischen hat Doxorubicin auch eine starke immunmodulierende Aktivität, die selektiv die MDSC-induzierte Immunsuppression beeinträchtigen kann. Zusätzlich haben sowohl Cyclophosphamid als auch Doxorubicin Antitumoraktivität gegen NSCLC. Angesichts der starken immunmodulierenden Wirkungen und Antitumoraktivität von Cyclophosphamid und Doxorubicin schlägt der Prüfarzt eine Studie zur Kombination von Nivolumab mit einer Induktionstherapie mit Cyclophosphamid und Doxorubicin bei NSCLC ohne Plattenepithel mit einer PD-L1-Expression von weniger als 10 % vor.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

22

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

  • Name: Ji-youn Han, Ph.D
  • Telefonnummer: 82-31-920-1210
  • E-Mail: jymama@ncc.re.kr

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Korea, Republik von
    • Gyeonggi-do
      • Goyang-Si, Gyeonggi-do, Korea, Republik von, 10408
        • Rekrutierung
        • National Cancer Center
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologische oder zytologische Diagnose von NSCLC ohne Plattenepithel mit SP263 PD-L1-Expression < 10 %
  • Patienten, deren Tumor nicht bekannt ist, eine Mutation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) oder des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) zu haben und die zuvor mit mindestens einer platinbasierten Chemotherapie, aber weniger als 3 vorherigen Chemotherapien behandelt wurden
  • Vor Studieneintritt müssen mindestens 21 Tage seit einer vorangegangenen Chemotherapie vergangen sein.
  • Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, solange der bestrahlte Bereich nicht die einzige Quelle einer messbaren Erkrankung ist.
  • Keine anderen Formen der Krebstherapie, wie z. B. Immuntherapie für mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie.
  • Leistungsstatus von 0-1 nach den ECOG-Kriterien.
  • Mindestens eine eindimensional messbare Läsion, die die Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (überarbeitete RECIST-Leitlinie Version 1.1) erfüllt
  • Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 8 Wochen.
  • Patienten-Compliance, die eine angemessene Nachsorge ermöglicht. Angemessene hämatologische Werte (WBC ≥ 4.000/mm3 4,0 x 103/㎕ Thrombozytenzahl ≥ 130.000 mm3 130 x 103/㎕ Gesamt-Bilirubin ≤ 1,0 mg/dL AST/ALT ≤ 80 IE/L Kreatininkonzentration 1XULN oder Kreatinin-Clearance (Cr Kl) > 50 ml/min (gemessen nach der Cockcroft-Gault-Formel)
  • Einverständniserklärung des Patienten oder Angehörigen des Patienten.
  • Männer oder Frauen ab 18 Jahren.

Ausschlusskriterien:

  • Vorherige Therapie mit Anti-PD-1- oder -PD-L1-Inhibitoren
  • Persistenz klinisch relevanter therapiebedingter Toxizitäten aus vorangegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie
  • Hat innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Chemotherapie oder Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie erhalten; abgeschlossene palliative Strahlentherapie (mit Ausnahme von Gehirn und Extremitäten) innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine vorangegangene kurative Strahlentherapie des Thorax (>=60Gy) ist zulässig, wenn eine Krankheitsprogression >4 Wochen nach Abschluss der Therapie eingetreten ist.
  • Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder Behandlung in einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten drei Wochen vor Beginn der Therapie oder gleichzeitig mit dieser Studie
  • Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation einen Lebendimpfstoff (begleitender Gelbfieberimpfstoff) erhalten. Begleitende Gelbfieberimpfung
  • Aktive ZNS-Metastasen
  • Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit 2 Wochen vor der Randomisierung klinisch stabil war
  • Leptomeningeale Krankheit
  • Signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. nicht durch medikamentöse Therapie kontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 12 Monate, dekompensierte Herzinsuffizienz > NYHA II, schwere Herzrhythmusstörungen, Perikarderguss)
  • Proteinurie CTCAE Grad 2 oder höher
  • Signifikanter Gewichtsverlust (> 10 %) innerhalb der letzten 6 Wochen vor der Behandlung in der vorliegenden Studie
  • Aktuelle periphere Neuropathie ≥ CTCAE (Version 4.0) Grad 2 außer aufgrund eines Traumas
  • Größere Verletzungen und/oder Operationen mit unvollständiger Wundheilung innerhalb der letzten zehn Tage vor der Einschreibung
  • Schwerwiegende Infektionen, die eine systemische Antibiotikagabe erfordern (z. antivirale, antimikrobielle, antimykotische) Therapie
  • Aktive Hepatitis C- und/oder B-Infektion
  • Bekannte Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  • Schwerwiegende Erkrankung oder begleitende nicht-onkologische Erkrankung wie neurologische, psychiatrische, infektiöse Erkrankung oder aktive Geschwüre (Magen-Darm-Trakt, Haut) oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen können und in der Beurteilung von der Prüfarzt würde den Patienten für die Aufnahme in die Studie ungeeignet machen
  • Patienten, die sexuell aktiv sind und nicht bereit sind, eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode (z. wie Implantate, Injektionsmittel, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessaren oder vasektomierte Partner für teilnehmende Frauen, Kondome für teilnehmende Männer) während der Studie und für mindestens 7 Monate nach Ende der aktiven Therapie
  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Faktoren, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern
  • Patienten, die das Protokoll nicht einhalten können
  • Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch
  • Andere Malignität innerhalb der letzten drei Jahre außer Basalzell-Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: CA und Nivolumab

Nach 1 Zyklus der Induktionstherapie mit Cyclophosphamid und Doxorubicin (CA) wird Nivolumab 360 mg als Flatdosis an Tag 1 mit CA-Chemotherapie in einem 21-tägigen Zyklus verabreicht.

Nach Abschluss von 4 Zyklen CA-Chemotherapie wird Nivolumab als Monotherapie in einer Dosis von 480 mg als Pauschaldosis alle 4 Wochen bis zum Verlust des klinischen Nutzens fortgesetzt
Arzneimittel: CA und Nivolumab
Cyclophosphamid 500 mg/m2 i.v. an T1 (C1-4), 1 Zyklus = 21 Tage Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. an T1 (C1-4, 1 Zyklus = 21 Tage) Nivolumab 360 mg/i.v. C2-4 D1 (1 Zyklus = 21 Tage) Nivolumab 400 mg/ IV am D1 ab Zyklus 5 alle 4 Wochen.
Andere Namen:
  • Opdivo

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
objektive Antwort
Zeitfenster: Vom Datum der ersten Verabreichung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bis zu 48 Monate
objektive Rücklaufquote unter Verwendung von RECIST v1.1
Vom Datum der ersten Verabreichung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bis zu 48 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Center, Korea

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

23. Januar 2019

Primärer Abschluss (ERWARTET)

31. Mai 2022

Studienabschluss (ERWARTET)

31. Mai 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. Dezember 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. Januar 2019

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

17. Januar 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

6. April 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

4. April 2022

Zuletzt verifiziert

1. April 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NCC2018-0267

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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