Ensayo de atezolizumab en cáncer de endometrio - AtTEnd (AtTEnd)

Criterios de inclusión:

I-1. Carcinoma/carcinosarcoma de endometrio en estadio III-IV recién diagnosticado, confirmado histológicamente con enfermedad residual después de la cirugía, ya sea medible o evaluable, o inoperable, después de una biopsia diagnóstica y sin tratamiento previo contra el cáncer sistémico de primera línea. Pacientes con cáncer de endometrio recurrente si aún no reciben tratamiento para la enfermedad recurrente.

I-2. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2 I-3. Edad ≥ 18 años I-4. Solo se permite una línea previa de régimen sistémico basado en platino si el intervalo sin platino es ≥ 6 meses. Tal línea previa es el tratamiento inicial/adyuvante que puede ser quimiorradiación concurrente o quimiorradiación concurrente seguida de quimioterapia o solo quimioterapia.

I-5. Las pacientes con antecedentes de cáncer de mama primario pueden ser elegibles siempre que hayan completado su tratamiento anticancerígeno definitivo hace más de 3 años y permanezcan libres de cáncer de mama antes del inicio del tratamiento del estudio.

I-6. Se permite la radiación pélvica y externa de la pelvis anterior si se completó hace más de 6 semanas.

I-7. Consentimiento informado firmado y capacidad para cumplir con el tratamiento y seguimiento.

I-8. Muestra de tumor FFPE representativa o, solo si no es factible, al menos 20 portaobjetos sin teñir de la cirugía inicial o de la biopsia de diagnóstico, en caso de que no se haya realizado la cirugía, disponibles y enviados al laboratorio central para la determinación Micro Satellite (MS) antes de la aleatorización.

I-9. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea:

1. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL.
2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
5. Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (ASAT/SGOT)) y alanina aminotransferasa/transaminasa sérica de piruvato glutámico (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 x ULN.
6. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional

Criterio de exclusión:

E-1. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS) de mama. Los pacientes con antecedentes de malignidad localizada diagnosticada hace más de 5 años pueden ser elegibles siempre que hayan completado su terapia sistémica adyuvante antes de la aleatorización y que el paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.

E-2. Pacientes con leiomiosarcoma uterino. E-3. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio o pacientes que no se hayan recuperado completamente de los efectos de cualquier cirugía mayor.

E-4. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.

E-5. Administración simultánea de otros medicamentos de quimioterapia, cualquier otra terapia contra el cáncer o terapia hormonal antineoplásica, o radioterapia simultánea durante el período de tratamiento del ensayo (se permite la terapia de reemplazo hormonal).

E-6. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, anticuerpos terapéuticos anti-PD1 o anti-PDL1 o anti-CTLA4.

E-7. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón-alfa (IFN-α) e interleucina-2 (IL-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del Ciclo 1, Día 1.

E-8. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1, o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Sin embargo, tenga en cuenta que se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o para el asma, así como el uso de mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisonas) y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical y para pacientes con hipotensión ortostática. Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para el régimen basado en paclitaxel).

E-9. Historial de enfermedad autoinmune, que incluye pero no se limita a miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis [nota: los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles; los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen estable de insulina son elegibles; se permiten antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica).

E-10. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

E-11. Pacientes con hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C.

1. Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y un anticuerpo central total de la hepatitis B [HBcAb] positivo) son elegibles solo si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es negativo. La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBcAb total positiva.
2. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.

E-12. Tuberculosis activa (a todos los pacientes se les realizará una prueba cutánea de tuberculina [PPD] o un ensayo de liberación de interferón-gamma [IGRA] localmente antes de la inclusión en el estudio) E-13. Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 E-14. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (por ejemplo, aproximadamente de octubre a marzo en el hemisferio norte). Los pacientes no deben recibir vacunas vivas atenuadas contra la influenza.

E-15. Clínicamente significativo (p. activo) enfermedad cardiovascular, incluyendo:

1. Infarto de miocardio o angina inestable dentro de ≤ 6 meses de la aleatorización,
2. New York Heart Association (NYHA) Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) ≥ grado 2,
3. Arritmia cardíaca mal controlada a pesar de la medicación (los pacientes con fibrilación auricular de frecuencia controlada son elegibles),
4. Enfermedad vascular periférica grado ≥ 3 (p. sintomático e que interfiere con las actividades de la vida diaria [AVD] que requiere reparación o revisión) E-16. ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.

E-17. Antecedentes o sospecha clínica de metástasis cerebrales o compresión medular. La TC/RM del cerebro es obligatoria (dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización) en caso de sospecha de metástasis cerebrales. La resonancia magnética espinal es obligatoria (dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización) en cualquier caso de sospecha de compromiso del sistema nervioso central (SNC).

E-18. Historia o evidencia en el examen neurológico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC), a menos que sea asintomática y tratada adecuadamente con terapia médica estándar.

E-19. Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

E-20. Mujeres en edad fértil (

E-21. Mujeres embarazadas o lactantes. E-22. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

E-23. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en las células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.

E-24. Reacción de hipersensibilidad conocida o alergia a fármacos químicamente relacionados con carboplatino, paclitaxel o sus excipientes que contraindique la participación del sujeto