Estudio de fase 1 de SON-1010 en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 en el momento del consentimiento informado
2. Debe tener tumores sólidos epiteliales o mesenquimales comprobados histológica o citológicamente.
3. Enfermedad localmente avanzada o metastásica
4. Enfermedad medible por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1), o los criterios modificados para la terapia inmunológica (denominados iRECIST), según corresponda. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
5. Debe haber sido tratado con terapias de atención estándar para su enfermedad y no tener opciones de tratamiento alternativas estándar que el médico tratante considere que ofrecen un beneficio razonable o potencialmente mejor, o no ser un candidato para la terapia estándar para su enfermedad debido a una condición física subyacente. condición. Tenga en cuenta que si los pacientes tienen terapias alternativas disponibles que se sabe que brindan un beneficio clínico, se les debe informar sobre estas terapias durante el proceso de consentimiento informado.
6. Debe pesar >50 kg a ≤120 kg en la selección (para facilitar la dilución de SON-1010 antes de la dosificación).
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1

8. Función adecuada de órganos y médula ósea, en ausencia de factores de crecimiento, definida por los siguientes parámetros de laboratorio en el día -1:

   1. Hematológicos: neutrófilos ≥1500/μL, plaquetas ≥100 000/μL, linfocitos ≥500/μL, hemoglobina ≥9 g/dL (transfusión y/o eritropoyetina no permitidas dentro de las 2 semanas previas a la extracción de sangre)
   2. Renal: filtrado glomerular estimado ≥45 ml/min/1,73 m2 (Levey 2009)
   3. Hepático: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x ULN o ≤5 x ULN si metástasis hepáticas; cociente internacional normalizado de coagulación (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), ≤1,5 ​​x LSN; bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x ULN o bilirrubina total ≤ULN para pacientes con bilirrubina total >1,5 x ULN (excepto bilirrubina elevada secundaria a la enfermedad de Gilbert). La confirmación del diagnóstico de Gilbert requiere: valores elevados de bilirrubina no conjugada (indirecta); hemograma completo normal (en los últimos 12 meses), frotis de sangre y recuento de reticulocitos; Transaminasas y fosfatasa alcalina normales en los últimos 12 meses.
   4. Química: albúmina ≥3,0 g/dl en la selección

9. Las mujeres en edad fértil, posmenopáusicas <1 año que no sean estériles de forma permanente, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (gonadotropina coriónica humana beta [β-HCG]) al inicio (a menos que se hayan sometido a una histerectomía) y acepten usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis de la intervención del estudio. Las mujeres que no están en edad fértil (se han sometido a una ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía bilateral, o tienen ≥1 año de posmenopausia) o tienen una pareja que se ha sometido a una vasectomía no necesitan usar ningún método anticonceptivo.

   El potencial no fértil se define como estéril quirúrgicamente o posmenopáusica (definida como 12 meses de amenorrea espontánea). Un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 UI/L en la selección confirmará el estado posmenopáusico. Si una paciente no es sexualmente activa, pero se vuelve activa, entonces ella y su pareja masculina deben usar 2 métodos anticonceptivos adecuados.

10. Los hombres y sus parejas femeninas deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz si la pareja femenina está en edad fértil y no deben donar esperma durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis de la intervención del estudio.
11. Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
12. Debe poder comunicarse bien con el investigador y/o el personal del sitio de estudio y cumplir con los requisitos de todo el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes conocidos de alergia a cualquier componente de la intervención del estudio.
2. Antecedentes de reacción alérgica/anafiláctica grave.
3. Infección por VIH-1 o VIH-2 o antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad multicéntrica de Castleman.
4. Enfermedad hepática activa actual por cualquier causa, incluyendo hepatitis A (virus de la hepatitis A IgM positivo), hepatitis B (virus de la hepatitis B [VHB] antígeno de superficie positivo) o hepatitis C (virus de la hepatitis C [VHC] anticuerpo positivo, confirmado por prueba ribonucleica del VHC). ácido). Los pacientes con VHC con virus indetectable después del tratamiento son elegibles (nota: los pacientes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la selección).
5. Embarazo y/o lactancia
6. Ha recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Nota: Se permite la administración de vacunas muertas y vacunas COVID-19 que no sean vivas o vivas atenuadas si > 14 días antes de la primera dosis.
7. Historial de cualquier infección activa que requiera antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluido COVID-19 según lo determinado por la estrategia de prueba actualmente recomendada para infección aguda.
8. Cualquier enfermedad aguda no infecciosa que no se haya resuelto 14 días antes del día 1.
9. Antecedentes de enfermedad autoinmune conocida o sospechada (excepción(es): se permiten pacientes con vitíligo, diabetes tipo I, dermatitis atópica infantil resuelta, hipotiroidismo o hipertiroidismo que es clínicamente eutiroideo en la selección). Se pueden permitir otras excepciones luego de una discusión con el Monitor médico del patrocinador para pacientes que no han recibido tratamiento para su trastorno autoinmune en los últimos 3 años.
10. Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio y no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento.
11. Toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas al valor inicial o al grado 1 según los criterios CTCAE V 5.0 (NCI 2017), excepto alopecia, neuropatía periférica e hipotiroidismo secundario a la terapia previa con inhibidores de puntos de control si actualmente está en tratamiento y es clínicamente eutiroideo.
12. Recibir cualquier agente en investigación o tratamiento dentro de un período de 5 vidas medias (o 28 días, lo que sea más corto) antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
13. Cualquier inmunoterapia o tratamiento previo con inhibidores de puntos de control, a menos que lo apruebe el Patrocinador, dentro de un período de 5 vidas medias (o 3 meses, lo que sea más corto) desde la última dosis de la terapia.
14. Uso de esteroides sistémicos >10 mg/día de prednisona (o equivalente) dentro de los 14 días posteriores a la inscripción, excepto el uso de esteroides locales (tópicos, nasales o inhalados). Se deben haber completado dosis limitadas de esteroides sistémicos (p. ej., en pacientes con exacerbación de la enfermedad reactiva de las vías respiratorias) al menos 10 días antes de la inscripción. El uso de esteroides para prevenir la reacción alérgica al contraste intravenoso o la anafilaxia en pacientes que tienen alergias conocidas al contraste está permitido en cualquier momento antes de la inscripción.

15. Segundo tumor maligno activo conocido, excepto cualquiera de los siguientes:

    • Carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ en estadio 0 tratados adecuadamente
    • Cáncer en etapa I tratado adecuadamente del cual el paciente está actualmente en remisión y ha estado en remisión durante ≥2 años
    • Cáncer de próstata de bajo riesgo con puntaje de Gleason <7 y antígeno prostático específico <10 ng/mL
    • Cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ≥2 años
16. Uso de biotina (es decir, vitamina B7) o suplementos que contengan biotina por encima de la ingesta diaria adecuada de 30 μg (FDA 2019) (Nota: los pacientes que cambian de una dosis alta a una dosis de 30 μg/día o menos son elegibles).

17. Cualquiera de los siguientes eventos dentro de los 6 meses anteriores al día 1 de referencia:

    • Infarto de miocardio
    • angina inestable
    • Cardiopatía isquémica sintomática inestable
    • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association
    • Eventos tromboembólicos (p. ej., derrame pericárdico, miocardiopatía restrictiva, estenosis valvular grave no tratada o cardiopatía congénita grave)
18. Intervalo QT del electrocardiograma corregido para frecuencia cardíaca (QTc) > 470 mseg, medido por la fórmula de Fridericia [QTcF=QT/(RR0.33)]. Si el QTc se prolonga en un paciente con marcapasos o bloqueo de rama, el paciente puede inscribirse en el estudio si lo confirma el monitor médico.