Phase-1-Studie zu SON-1010 bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
2. Muss histologisch oder zytologisch verifizierte solide epitheliale oder mesenchymale Tumoren haben.
3. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung
4. Messbare Krankheit durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) oder gegebenenfalls die modifizierten Kriterien für immunbasierte Therapeutika (bezeichnet als iRECIST). Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
5. Muss mit Standardtherapien für seine Krankheit behandelt worden sein und keine alternativen Standardbehandlungsoptionen haben, die nach Ansicht des behandelnden Arztes einen angemessenen oder potenziell besseren Nutzen bieten, oder aufgrund einer zugrunde liegenden körperlichen Erkrankung kein Kandidat für eine Standardtherapie für seine Krankheit sein Zustand. Beachten Sie, dass Patienten, die alternative Therapien zur Verfügung haben, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, sie während des Einwilligungsverfahrens über diese Therapien informiert werden sollten.
6. Muss beim Screening > 50 kg bis ≤ 120 kg wiegen (um die SON-1010-Verdünnung vor der Dosierung zu erleichtern).
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

8. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion, in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren, definiert durch die folgenden Laborparameter bis Tag -1:

   1. Hämatologisch: Neutrophile ≥1500/μl, Thrombozyten ≥100.000/μl, Lymphozyten ≥500/μl, Hämoglobin ≥9 g/dl (Transfusion und/oder Erythropoetin innerhalb von 2 Wochen vor der Blutentnahme nicht erlaubt)
   2. Nieren: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥45 ml/min/1,73 m2 (Levey 2009)
   3. Leber: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen; Koagulation International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), ≤ 1,5 x ULN; Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN oder Gesamtbilirubin ≤ ULN bei Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (außer bei erhöhtem Bilirubin infolge der Gilbert-Krankheit). Zur Bestätigung der Gilbert-Diagnose sind erforderlich: erhöhte unkonjugierte (indirekte) Bilirubinwerte; normales vollständiges Blutbild (in den letzten 12 Monaten), Blutausstrich und Retikulozytenzahl; normale Transaminasen und alkalische Phosphatase in den letzten 12 Monaten.
   4. Chemie: Albumin ≥3,0 g/dL beim Screening

9. Frauen im gebärfähigen Alter, <1 Jahr nach der Menopause, die nicht dauerhaft steril sind, müssen zu Studienbeginn einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (beta-humanes Choriongonadotropin [β-HCG]) haben (es sei denn, sie hatten eine Hysterektomie) und der Anwendung zustimmen 2 hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (mit einer Tubenligatur, Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie oder ≥ 1 Jahr nach der Menopause) oder einen Partner haben, der eine Vasektomie hatte, müssen keine Verhütung anwenden.

   Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als chirurgisch steril oder postmenopausal (definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe). Ein Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) >40 IE/l beim Screening bestätigt den postmenopausalen Status. Wenn eine Patientin nicht sexuell aktiv ist, aber aktiv wird, müssen sie und ihr männlicher Partner 2 Methoden der angemessenen Empfängnisverhütung anwenden.

10. Männer und ihre Partnerinnen müssen eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden, wenn die Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind, und dürfen während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention kein Sperma spenden.
11. Bereit und in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
12. Muss in der Lage sein, gut mit dem Prüfarzt und/oder dem Personal des Studienzentrums zu kommunizieren und die Anforderungen der gesamten Studie zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Vorgeschichte von Allergien gegen einen Bestandteil der Studienintervention.
2. Schwere allergische/anaphylaktische Reaktion in der Anamnese.
3. Infektion mit HIV-1 oder HIV-2 oder eine Vorgeschichte von Kaposi-Sarkom und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit.
4. Aktuelle aktive Lebererkrankung jeglicher Ursache, einschließlich Hepatitis A (Hepatitis-A-Virus-IgM-positiv), Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen-positiv) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper-positiv, bestätigt durch HCV-Ribonukleinsäure Säure). Patienten mit HCV mit nicht nachweisbarem Virus nach der Behandlung sind geeignet (Hinweis: Patienten müssen eine kurative antivirale Therapie mindestens 4 Wochen vor dem Screening abgeschlossen haben).
5. Schwangerschaft und/oder Stillzeit
6. Hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Die Verabreichung von Totimpfstoffen und COVID-19-Impfstoffen, die nicht lebend oder attenuiert lebend sind, ist erlaubt, wenn > 14 Tage vor der ersten Dosis.
7. Vorgeschichte einer aktiven Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert, einschließlich COVID-19, wie durch die derzeit empfohlene Teststrategie für akute Infektionen bestimmt.
8. Jede akute nicht infektiöse Krankheit, die bis 14 Tage vor Tag 1 nicht abgeklungen ist.
9. Vorgeschichte oder bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung (Ausnahme(n): Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes, abgeklungener atopischer Dermatitis im Kindesalter, Hypothyreose oder Hyperthyreose, die beim Screening klinisch euthyreot ist, sind zulässig). Andere Ausnahmen können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors für Patienten zugelassen werden, die in den letzten 3 Jahren keine Behandlung ihrer Autoimmunerkrankung erhalten haben.
10. Bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt klinisch stabil sind und keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen vorliegen.
11. Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, die gemäß den CTCAE V 5.0-Kriterien (NCI 2017) als nicht auf den Ausgangswert oder Grad 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie und Hypothyreose als Folge einer früheren Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren, wenn sie derzeit behandelt werden und klinisch euthyreot sind.
12. Erhalt eines Prüfpräparats oder einer Behandlung innerhalb eines Zeitraums von 5 Halbwertszeiten (oder 28 Tagen, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienintervention.
13. Jede frühere Immuntherapie oder Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren, sofern nicht vom Sponsor genehmigt, innerhalb eines Zeitraums von 5 Halbwertszeiten (oder 3 Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) seit der letzten Dosis der Therapie.
14. Verwendung von systemischen Steroiden > 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung, außer bei lokaler (topischer, nasaler oder inhalativer) Steroidanwendung. Begrenzte Dosen von systemischen Steroiden (z. B. bei Patienten mit Exazerbation einer reaktiven Atemwegserkrankung) müssen mindestens 10 Tage vor der Aufnahme abgeschlossen worden sein. Die Verwendung von Steroiden zur Vorbeugung einer allergischen Reaktion oder Anaphylaxie bei intravenös verabreichtem Kontrastmittel ist bei Patienten mit bekannten Kontrastmittelallergien jederzeit vor der Aufnahme erlaubt.

15. Aktive bekannte Zweitmalignome außer einer der folgenden:

    • Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ im Stadium 0
    • Angemessen behandelter Krebs im Stadium I, bei dem sich der Patient derzeit in Remission befindet und seit ≥ 2 Jahren in Remission ist
    • Niedrigrisiko-Prostatakrebs mit Gleason-Score <7 und prostataspezifischem Antigen <10 ng/ml
    • Jeder andere Krebs, von dem der Patient seit ≥2 Jahren krankheitsfrei ist
16. Verwendung von Biotin (d. h. Vitamin B7) oder Biotin enthaltenden Nahrungsergänzungsmitteln über der täglichen angemessenen Zufuhr von 30 μg (FDA 2019) (Hinweis: Patienten, die von einer hohen Dosis auf eine Dosis von 30 μg/Tag oder weniger wechseln, sind berechtigt).

17. Jedes der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Baseline-Tag 1:

    • Herzinfarkt
    • Instabile Angina pectoris
    • Instabile symptomatische ischämische Herzkrankheit
    • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
    • Thromboembolische Ereignisse (z. B. Perikarderguss, restriktive Kardiomyopathie, schwere unbehandelte Klappenstenose oder schwere angeborene Herzerkrankung)
18. QT-Intervall im Elektrokardiogramm, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) > 470 ms, gemessen nach Fridericias Formel [QTcF=QT/(RR0,33)]. Wenn die QTc bei einem Patienten mit einem Herzschrittmacher oder Schenkelblock verlängert ist, kann der Patient in die Studie aufgenommen werden, wenn dies vom medizinischen Monitor bestätigt wird.