Egy rákellenes gyógyszer, az Iadademstat és más rákellenes gyógyszerekkel (atezolizumab vagy durvalumab) kombinációjának tesztelése a kissejtes tüdőrák eredményeinek javítása érdekében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt kissejtes tüdőrákban (SCLC) kell rendelkezniük.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetében a leghosszabb átmérőben rögzíthető) ≥ 20 mm (≥ 2 cm) mellkasröntgen segítségével vagy ≥ 10 mm (≥ 1 cm) CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján, vagy a legrövidebb tengelyen ≥ 15 mm-es (≥ 1,5 cm-es) csomóponti elváltozások esetén CT-vizsgálattal
• Azok a betegek, akiket platina etopozid kemoterápiával plusz atezolizumab vagy durvalumab immunterápia 4 cikluson keresztül kezeltek radiológiai válaszreakcióval vagy stabil betegséggel
• Életkor ≥ 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az iademstat atezolizumabbal és durvalumabbal kombinált alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél az adagolásra vagy a nemkívánatos eseményekre vonatkozóan, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Testtömeg ≥ 50 kg
• A beteg képes lenyelni az orális gyógyszereket
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%). A jogosultság értékelésére azután kerül sor, hogy a betegek 4 ciklus standard of care (SOC) kemoterápiát (ICI) kaptak.
• Leukociták ≥ 2000/mcL
• Limfocitaszám ≥ 500/mcL
• Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
• Albumin ≥ 3 g/dl
• Az összbilirubin ≤ 1,5, a normál intézményi felső határa (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) ≤ 3 × intézményi ULN, hacsak nincsenek jelen májmetasztázisok, ebben az esetben ULN-nek ≤ 5 × 5-nek kell lennie
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ≥ 60 ml/perc/1,73 m^2 a krónikus vesebetegség-epidemiológiai együttműködés (CKD-epi) egyenlet alkalmazásával
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak arra, hogy a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progresszió jelét
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.

• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az atezolizumab és a durvalumab monoklonális antitestek, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
  • Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia által kiváltott menopauza volt az utolsó menses > 1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás)

• Az iadademstat, az atezolizumab és a durvalumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a monoklonális antitest ágensekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és a fogamzóképes korú nőkkel rendelkező férfiaknak a vizsgálatba való belépés előtt bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába. , a vizsgálatban való részvétel idejére és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 150 napig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

  • A fogamzóképes korú nőknek el kell fogadniuk a következőket:

    • Használjon hatékony fogamzásgátlást a vizsgálat alatt és a kezelés befejezése után 150 nappal.
    • Gyakoroljon valódi absztinenciát a próba alatt és 150 nappal a kezelés befejezése után.
    • Negatív vizelet terhességi tesztet végezzen a szűréskor.
    • Ne adományozzon és ne fagyasszon le petesejte(ke)t a vizsgálat során, illetve a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának beadását követő 150 napon belül.

  • A férfi betegeknek még akkor is, ha műtétileg sterilizálták őket (azaz vazektómia utáni állapot), el kell fogadniuk a következőket:

    • Hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 150 napig.
    • Nem szabad spermát adni vagy lefagyasztani a vizsgálat során, illetve a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának beadását követő 150 napon belül.
• Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya atezolizumabbal és durvalumabbal történő kezeléséből adódóan, a szoptató női résztvevőknek bele kell egyezniük a szoptatás abbahagyásába. Ezek a lehetséges kockázatok az iadademstatra is vonatkozhatnak
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot. A jogilag felhatalmazott képviselők aláírhatják és tájékozott beleegyezést adhatnak a vizsgálatban résztvevők nevében

Kizárási kritériumok:

• Antidepresszánsokkal kezelt betegek KDM1A/LSD1 gátló hatásukról számoltak be: tranilcipromin vagy fenelzin

• Azok a betegek, akik a korábbi rákellenes kezelés következtében nem gyógyultak meg a ≥2.

  • A ≥ 2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően.
• Azok a betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak, vagy a beteg rákos megbetegedésének kezelésére bármely más szert kapnak a négy felezési időn belül vagy az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 hétben, attól függően, hogy melyik a rövidebb
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon [IFN]-α vagy interleukin [IL]-2) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy öt felezési idején belül (amelyik hosszabb) az 1. ciklus 1. napja előtt

• Kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor [anti-TNF] szereket) az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon vagy a szükségesség előrejelzése előtt szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert kaptak, vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergiára) kaptak, miután megkapta a vizsgálatvezető megerősítését.
  • Azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvesekéreg-elégtelenség kezelésére
• Az iademstathoz, atezolizumabhoz vagy durvalumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében. Különösen az anamnézisben szereplő súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók kiméra antitestekkel, fúziós fehérjékkel vagy kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
• Az atezolizumab egyidejű gyógyszeres kezelésével kapcsolatos megfontolások: A betegek nem kaphatnak immunstimuláló szereket, immunszuppresszív gyógyszereket vagy gyógynövény- és természetes gyógymódokat
• A durvalumab egyidejű gyógyszeres kezelésével kapcsolatos megfontolások: A betegek nem kaphatnak immunszuppresszív gyógyszereket, EGFR TKI-ket vagy gyógynövény- és természetes gyógymódokat
• Az Iadademstat egyidejű gyógyszeres kezelésével kapcsolatos megfontolások: A betegek nem kaphatnak profilaktikus vérképzőszervi kolóniát stimuláló faktorokat, semmilyen kiegészítő vagy alternatív gyógyszert [a betegségek gyógyítására vagy kezelésére szolgáló különféle rendszerek (mint vény nélkül kapható gyógyszerek, gyógynövények és homeopátia)]. Az ilyen típusú kezelések alkalmazását a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 1 héttel be kell fejezni
• Allogén szervátültetés története
• Aktív tuberkulózisban (TB) szenvedő betegek
• Olyan betegek, akiknek kontrollálatlan egyidejű betegsége van, vagy bármely más olyan jelentős állapot(ok)ban szenvednek, amelyek indokolatlanul veszélyessé tennék a jelen protokollban való részvételt
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
• Instabil angina, tüneti vagy más módon nem kontrollált aritmia (nem tartalmazza a stabil, magányos pitvarfibrillációt), Fridericia-korrekció (QTcF) > 480 ms szűrőelektrokardiogram (EKG) alapján, szívinfarktus ≤ 3 hónappal az első vizsgálati kezelés előtt, cerebrovaszkuláris balesetek 3 ≤ hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. A páciens a New York Heart Association (NYHA) 2., 3. vagy 4. osztályába tartozó pangásos szívelégtelenségben szenved, vagy olyan betegek, akiknek a kórtörténetében NYHA 2., 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség szerepel, kivéve, ha a vizsgálatba való belépés előtt 1 hónapon belül szűrő-echokardiogramot végeztek. bal kamrai ejekciós frakciót mutat, amely ≥ 45%

• Autoimmun betegség kórtörténete vagy kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma vagy többszörös szklerózis, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, jogosultak lehetnek.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek (HbA1c < 8%), stabil inzulinkezelésben részesülhetnek.

  • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie.
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség.
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú vagy orális szteroidok) az elmúlt 12 hónapban.
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát.
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően.
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• A betegek a vizsgálati kezelés utolsó adagja előtt 30 nappal és azt követően 30 nappal nem kaphatnak védőoltást, kivéve a szezonális influenza elleni vakcinákat, valamint a SARS-CoV-2, a pneumococcus fertőzés és a 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) megelőzésére szánt vakcinákat. Ha a beteg élő attenuált vakcinát kapott a próbakezelés első adagját követő 30 napon belül, a jogosultságot meg kell beszélni a vizsgálóval.
• A betegen nagy műtéten esett át az első vizsgálati adag beadását megelőző 4 héten belül
• A beteg az első vizsgálati dózist megelőző 4 héten belül sugárkezelésben részesül, kivéve a palliatív és központi idegrendszeri (CNS) sugárzást
• Felszívódási zavar megnyilvánulásai korábbi gastrointestinalis (GI) műtét, GI-betegség vagy olyan ismeretlen ok miatt, amely megváltoztathatja az iadademstat felszívódását. Ezenkívül az enterális sztómában szenvedő betegek szintén kizártak
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében klinikailag jelentős vérzés szerepel, különösen intrakraniális vérzés/vérzéses kardiovaszkuláris baleset (CVA), vagy gasztrointesztinális vérzésben szenvedő betegek a vizsgálatba való belépés előtti 3 hónapon belül
• Ismert, visszafordíthatatlan vérzési rendellenességben szenvedő betegek, vagy egyéb indikációk miatt thrombocyta-aggregáció gátló kezelésben részesülnek
• Kontrollálatlan disszeminált intravaszkuláris koagulációban szenvedő betegek
• Azok a betegek, akik megtagadják vagy esetleg nem tudják bevenni a vérkészítményeket