Testen van de combinatie van een antikankermedicijn, Iadademstat, met andere antikankermedicijnen (Atezolizumab of Durvalumab) om de resultaten voor kleincellige longkanker te verbeteren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde kleincellige longkanker (SCLC) hebben
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies) van ≥ 20 mm (≥ 2 cm) op een röntgenfoto van de borstkas of als ≥ 10 mm (≥ 1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat volgens klinisch onderzoek of de kortste as voor knooppuntlaesies, zoals ≥ 15 mm (≥ 1,5 cm) met CT-scan
• Patiënten die zijn behandeld met platina-etoposide-chemotherapie plus atezolizumab- of durvalumab-immunotherapie gedurende 4 cycli met een radiografische respons of een stabiele ziekte
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van iadademstat in combinatie met atezolizumab en durvalumab bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Lichaamsgewicht ≥ 50 kg
• Patiënt kan orale medicatie doorslikken
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%). Deze beoordeling of u in aanmerking komt, vindt plaats nadat patiënten 4 cycli standaardbehandeling (SOC) chemotherapie-ICI hebben gekregen
• Leukocyten ≥ 2.000/mcl
• Aantal lymfocyten ≥ 500/mcL
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcL
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
• Albumine ≥ 3 g/dl
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) (serumglutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutaminepyruvinetransaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionele ULN tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5 × ULN moet zijn
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-epi)-vergelijking
• Patiënten die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Bij patiënten met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwelijke premenopauzale patiënten. Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat atezolizumab en durvalumab monoklonale antilichaammiddelen zijn met de potentie voor teratogene of abortieve effecten. Vrouwen worden als postmenopauze beschouwd als ze twaalf maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:

  • Vrouwen < 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als zij gedurende 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als zij luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben die binnen het postmenopauzebereik liggen voor de instelling of een chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ≥ 50 jaar worden als postmenopauze beschouwd als zij 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie. menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)

• De effecten van iadademstat, atezolizumab en durvalumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat monoklonale antilichaammiddelen teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met vrouwen die zwanger kunnen worden, akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat ze aan de studie beginnen. , voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 150 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

  • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met:

    • Gebruik effectieve anticonceptie tijdens de proefperiode en 150 dagen na het einde van de behandeling.
    • Oefen echte onthouding tijdens de proef en 150 dagen na het einde van de behandeling.
    • Zorg ervoor dat u tijdens de screening een negatieve urinezwangerschapstest heeft.
    • U mag geen ei(en) doneren of invriezen tijdens de duur van dit onderzoek of binnen 150 dagen na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

  • Mannelijke patiënten moeten, zelfs als ze operatief zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), akkoord gaan met:

    • Gebruik effectieve anticonceptie gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek en tot 150 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
    • U mag geen sperma doneren of invriezen tijdens de duur van dit onderzoek of binnen 150 dagen na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met atezolizumab en durvalumab, moeten vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven ermee instemmen de borstvoeding te staken. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op iadademstat
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers kunnen namens de deelnemers aan de studie ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die antidepressiva krijgen waarvan is gemeld dat ze KDM1A/LSD1-remmende activiteit hebben: Tranylcypromine of fenelzine

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen van graad ≥2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

  • Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen of een ander middel dat wordt toegediend voor de behandeling van de kanker van de patiënt binnen vier halfwaardetijden of vier weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, afhankelijk van welke van de twee korter is
• Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-α of interleukine [IL]-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-tumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, of anticipatie op de noodzaak voor systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking nadat de bevestiging door de hoofdonderzoeker is verkregen.
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of lage dosis corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als iadademstat, atezolizumab of durvalumab. In het bijzonder een voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere antilichamen, fusie-eiwitten of eierstokcelproducten van de Chinese hamster of op enig bestanddeel van de atezolizumab-formulering
• Atezolizumab gelijktijdige medicatieoverwegingen: Patiënten mogen geen immunostimulerende middelen, immunosuppressieve medicijnen of kruiden- en natuurlijke remedies krijgen.
• Overwegingen bij gelijktijdige medicatie met durvalumab: Patiënten mogen geen immunosuppressieve medicijnen, EGFR TKI's of kruiden- en natuurlijke remedies krijgen
• Overwegingen bij gelijktijdige medicatie met Iadademstat: Patiënten mogen geen profylactische hematopoëtische koloniestimulerende factoren, aanvullende of alternatieve geneeswijzen [een van de verschillende systemen voor genezing of behandeling van ziekten (zoals niet-voorgeschreven medicijnen, kruidengeneeskunde en homeopathie)] krijgen. Het gebruik van dit soort behandelingen moet 1 week vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling worden beëindigd
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc)
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte of enige andere significante aandoening(en) die deelname aan dit protocol onredelijk gevaarlijk zou maken
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op computertomografie (CT)-scan. Een geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Instabiele angina, symptomatische of anderszins ongecontroleerde aritmie (omvat geen stabiel, eenzaam atriumfibrilleren), Fridericia-correctie (QTcF) > 480 ms op basis van screening-elektrocardiogram (ECG), myocardinfarct ≤ 3 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, cerebrovasculaire accidenten ≤ 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Patiënt heeft congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse 2, 3 of 4 of patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen NYHA klasse 2, 3 of 4 in het verleden, tenzij een screeningsechocardiogram is uitgevoerd binnen 1 maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek toont een linkerventrikel-ejectiefractie aan die ≥ 45% is

• Voorgeschiedenis of risico van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom of meerdere sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 (HbA1c < 8%) op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica worden bijvoorbeeld uitgesloten) zijn toegestaan, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag mag minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) beslaan.
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist slechts lokale steroïden met een lage potentie.
    • Geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (zonder psoralen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden) in de voorgaande 12 maanden.
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is.
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts.
  • Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden
• Patiënten mogen 30 dagen vóór en tot en met 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling geen vaccins krijgen, met uitzondering van vaccins tegen seizoensgriep en vaccins die bedoeld zijn om SARS-CoV-2, pneumokokkeninfectie en de ziekte van coronavirus 2019 (COVID-19) te voorkomen. Als een patiënt binnen 30 dagen na de eerste dosis van de proefbehandeling een levend verzwakt vaccin heeft gekregen, moet de geschiktheid met de onderzoeker worden besproken.
• De patiënt heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksdosis een grote operatie ondergaan
• De patiënt krijgt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksdosis bestralingstherapie, met uitzondering van palliatieve bestraling en bestraling van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Manifestaties van malabsorptie als gevolg van een eerdere gastro-intestinale (GI) operatie, gastro-intestinale ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van iadademstat kan veranderen. Bovendien zijn ook patiënten met darmmondjes uitgesloten
• Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingen, met name een voorgeschiedenis van intracraniale bloeding/hemorragisch cardiovasculair accident (CVA), of patiënten met gastro-intestinale bloedingen binnen de 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënten met bekende irreversibele bloedingsstoornissen of die voor andere indicaties antibloedplaatjestherapie krijgen
• Patiënten met ongecontroleerde gedissemineerde intravasculaire coagulatie
• Patiënten die bloedproducten weigeren of mogelijk niet kunnen ontvangen