Testen der Kombination eines Krebsmedikaments, Iadademstat, mit anderen Krebsmedikamenten (Atezolizumab oder Durvalumab) zur Verbesserung der Ergebnisse bei kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) haben.
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen) mit ≥ 20 mm (≥ 2 cm) im Röntgenthorax oder als genau gemessen werden kann ≥ 10 mm (≥ 1 cm) bei CT-Scan, MRT oder Messschiebern gemäß klinischer Untersuchung oder die kürzeste Achse für Knotenläsionen ≥ 15 mm (≥ 1,5 cm) bei CT-Scan
• Patienten, die über 4 Zyklen mit Platin-Etoposid-Chemotherapie plus entweder Atezolizumab- oder Durvalumab-Immuntherapie behandelt wurden und entweder eine radiologische Reaktion oder eine stabile Erkrankung zeigten
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Iadademstat in Kombination mit Atezolizumab und Durvalumab bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Körpergewicht ≥ 50 kg
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %). Diese Beurteilung der Eignung erfolgt, nachdem die Patienten 4 Zyklen Standard-of-Care-Chemotherapie (ICI) erhalten haben
• Leukozyten ≥ 2.000/mcL
• Lymphozytenzahl ≥ 500/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
• Albumin ≥ 3 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutioneller ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss er ≤ 5 × ULN sein
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 unter Verwendung der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-epi).
• Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen

• Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen Patientinnen vor der Menopause. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Atezolizumab und Durvalumab monoklonale Antikörpermittel mit dem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen sind. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) unterzogen.
  • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, eine strahlenbedingte Menopause hatten und ihre letzte Menstruation mehr als ein Jahr zurückliegt oder eine chemotherapieinduzierte Menopause hatte Die Menstruation liegt > 1 Jahr zurück oder wurde chirurgisch sterilisiert (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

• Die Auswirkungen von Iadademstat, Atezolizumab und Durvalumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil monoklonale Antikörper bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Frauen im gebärfähigen Alter vor Studienbeginn einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen , für die Dauer der Studienteilnahme und für 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen Folgendes zustimmen:

    • Wenden Sie während der Studie und 150 Tage nach Behandlungsende eine wirksame Verhütungsmethode an.
    • Üben Sie während der Studie und 150 Tage nach Ende der Behandlung echte Abstinenz.
    • Lassen Sie beim Screening einen negativen Urin-Schwangerschaftstest durchführen.
    • Im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 150 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments dürfen keine Eizellen gespendet oder eingefroren werden.

  • Männliche Patienten müssen, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (d. h. im Status nach der Vasektomie), zustimmen:

    • Wenden Sie während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 150 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Empfängnisverhütung an.
    • Im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 150 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments dürfen keine Spermien gespendet oder eingefroren werden.
• Da nach der Behandlung der Mutter mit Atezolizumab und Durvalumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, müssen stillende weibliche Teilnehmerinnen zustimmen, mit dem Stillen aufzuhören. Diese potenziellen Risiken können auch für iadademstat gelten
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Gesetzlich bevollmächtigte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer eine Einverständniserklärung unterzeichnen und erteilen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die mit Antidepressiva behandelt wurden, berichteten über eine KDM1A/LSD1-hemmende Wirkung: Tranylcypromin oder Phenelzin

• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (UE) des Grades ≥2 aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

  • Patienten mit Neuropathie Grad ≥ 2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt
• Patienten, die innerhalb von vier Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, andere Prüfpräparate oder andere zur Behandlung der Krebserkrankung des Patienten verabreichte Wirkstoffe erhalten
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-α oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Zyklus 1, Tag 1

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder in Erwartung des Bedarfs für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente oder eine einmalige Impulsdosis systemischer immunsuppressiver Medikamente (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind nach Erhalt der Bestätigung durch den Hauptprüfer teilnahmeberechtigt.
  • Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz erhalten haben
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Iadademstat, Atezolizumab oder Durvalumab zurückzuführen sind. Insbesondere eine Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre Antikörper, Fusionsproteine ​​oder Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder auf einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Überlegungen zur Begleitmedikation mit Atezolizumab: Patienten dürfen keine immunstimulierenden Mittel, immunsuppressiven Medikamente oder pflanzliche und natürliche Heilmittel erhalten
• Überlegungen zur Begleitmedikation mit Durvalumab: Patienten dürfen keine immunsuppressiven Medikamente, EGFR-TKIs oder pflanzliche und natürliche Heilmittel erhalten
• Überlegungen zur Begleitmedikation mit Iadademstat: Patienten dürfen keine prophylaktischen hämatopoetischen Kolonien stimulierenden Faktoren oder Komplementär- oder Alternativmedikamente [verschiedene Systeme zur Heilung oder Behandlung von Krankheiten (wie nicht verschreibungspflichtige Medikamente, Kräutermedizin und Homöopathie)] erhalten. Die Anwendung dieser Behandlungsarten muss eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung beendet werden
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB)
• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen oder anderen schwerwiegenden Erkrankungen, die die Teilnahme an diesem Protokoll unverhältnismäßig gefährlich machen würden
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter Pneumonie), organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierender Pneumonie usw.) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Instabile Angina pectoris, symptomatische oder anderweitig unkontrollierte Arrhythmie (beinhaltet kein stabiles, einzelnes Vorhofflimmern), Fridericia-Korrektur (QTcF) > 480 ms basierend auf einem Screening-Elektrokardiogramm (EKG), Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor der ersten Studienbehandlung, zerebrovaskuläre Unfälle ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung. Der Patient hat eine kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 2, 3 oder 4 oder Patienten mit einer Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 2, 3 oder 4 in der Vergangenheit, es sei denn, innerhalb eines Monats vor Studienbeginn wurde ein Screening-Echokardiogramm durchgeführt zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥ 45 %

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder mehrere Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons können in Frage kommen.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus (HbA1c < 8 %) und einer stabilen Insulintherapie können in Frage kommen.

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. wären Patienten mit Psoriasis-Arthritis ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Ausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (KOF) bedecken.
    • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur topische Steroide mit geringer Wirksamkeit.
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (kein Bedarf an Psoralen plus UV-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren, hochwirksamen oder oralen Steroiden) innerhalb der letzten 12 Monate.
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf.
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
• Patienten sollten 30 Tage vor und bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine Impfungen erhalten, mit Ausnahme von Impfstoffen gegen saisonale Grippe und Impfstoffen zur Vorbeugung von SARS-CoV-2, Pneumokokken-Infektionen und der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19). Wenn ein Patient innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Versuchsbehandlung einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten hat, sollte die Eignung mit dem Prüfer besprochen werden
• Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studiendosis eine größere Operation
• Der Patient erhält innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studiendosis eine Strahlentherapie, ausgenommen palliative und Bestrahlung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren Magen-Darm-Operation, einer Magen-Darm-Erkrankung oder aus einem unbekannten Grund, die die Absorption von Iadademstat verändern können. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Stomata ausgeschlossen
• Patienten mit klinisch signifikanten Blutungen in der Vorgeschichte, insbesondere intrakraniellen Blutungen / hämorrhagischen Herz-Kreislauf-Unfällen (CVA) in der Vorgeschichte, oder Patienten mit gastrointestinalen Blutungen innerhalb der 3 Monate vor Studienbeginn
• Patienten mit bekannten irreversiblen Blutungsstörungen oder Patienten, die aus anderen Indikationen eine Thrombozytenaggregationshemmung erhalten
• Patienten mit unkontrollierter disseminierter intravaskulärer Gerinnung
• Patienten, die sich weigern oder möglicherweise nicht in der Lage sind, Blutprodukte zu erhalten