Terapia antiretrovirale di seconda linea in pazienti che hanno fallito regimi basati su inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)

Con almeno 80.000 individui infetti da HIV-1 in tutta la Thailandia attualmente in combinazione a dose fissa prodotta genericamente di d4T/3TC/NVP o GPOvir come terapia di raccomandazione nazionale di prima linea, nel prossimo futuro dovremo inevitabilmente affrontare problemi di resistenza in un gran numero di pazienti. Pertanto è necessaria un'indagine completa sul miglior regime di seconda linea per questi individui. Data la situazione in Tailandia, dove l'onere economico è una sfida importante, il regime di seconda linea dovrà offrire la massima efficacia ed efficacia in termini di costi.

Le terapie di seconda linea richiedono un trattamento con combinazioni di farmaci inclusi gli inibitori della proteasi[3]. Concentrazioni di farmaco così elevate possono essere raggiunte combinando inibitori della proteasi (come indinavir, saquinavir, amprenavir e lopinavir) con ritonavir (RTV), noto per aumentare i livelli plasmatici di altre proteasi attraverso una potente inibizione del citocromo P450. L'RTV a basse dosi (100 mg bid) migliora significativamente la farmacocinetica (AUC ed emivita plasmatica) della maggior parte degli inibitori della proteasi ad eccezione del nelfinavir. Tuttavia, queste combinazioni sono più costose, in particolare se gli NRTI vengono continuati. Oltre all'aumento dei costi, il proseguimento degli NRTI potrebbe non aumentare l'effetto antivirale (se è presente resistenza) e potrebbe prolungare la tossicità osservata durante il regime precedente.

Gli studi sulla terapia PI monopotenziata negli adulti con HIV, come terapia di mantenimento dopo la soppressione della carica virale, si sono dimostrati efficaci e sicuri [4-6]. Questa strategia non solo riduce il numero di pillole per dose, ma consente anche di risparmiare sui costi dell'ARV e potrebbe migliorare l'aderenza del paziente.

Lopinavir/ritonavir (LPV/r) è un inibitore della proteasi ampiamente utilizzato a causa della sua elevata efficacia e dell'elevata barriera genetica. Come monoterapia di mantenimento dopo la soppressione virale dell'HIV-1, LPV/r ha mostrato efficacia in 4 studi su adulti con una soppressione virologica dell'81-94%[4, 7]. Nello studio OK[4], i casi di fallimento virologico avevano dosi dimenticate significativamente più elevate (p = 0,008). La re-soppressione virale dopo la reintroduzione di 2NRTI è stata raggiunta nel braccio in monoterapia con LPV/r. È stato riportato uno studio pilota sul passaggio alla monoterapia con LPV/r dalla terapia a base di NNRTI con il 92% dei partecipanti in trattamento alla settimana 48 con HIV RNA <75 copie/mL[8].

Nello studio OK04[9], 196 pazienti sono stati randomizzati a LPV/r in monoterapia o LPV/r più 2NRTI. La percentuale di soppressione virale a < 50 copie/ml, alla settimana 96 era del 77% nel braccio LPV/r in monoterapia e del 78% nel braccio LPV/r più 2NRTI.

Nello studio MONARK, la monoterapia con LPV/r è stata utilizzata in 138 adulti naïve e la percentuale di soppressione virale alla settimana 48 è stata del 71% rispetto al 75% nel braccio LPV/r più AZT e 3TC[10] (p = 0,69). Due pazienti in monoterapia con LPV/r hanno sviluppato mutazioni PI ma entrambi sono stati in grado di sopprimere nuovamente l'HIV-RNA quando sono stati aggiunti gli NRTI. Nessuno dei due pazienti ha mostrato resistenza fenotipica a LPV/r.

Pertanto, proponiamo questo studio completo per guidarci nell'identificazione del miglior regime di seconda linea per prepararci al problema della resistenza antiretrovirale su larga scala in Tailandia.