Pembrolizumab, paclitaxel e carboplatino in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale in stadio avanzato (EOC).

Criterio di inclusione:

1. Nessun trattamento precedente per carcinoma ovarico epiteliale primario avanzato (stadio III o IV), peritoneale primario o delle tube di Falloppio come irradiazione, chemioterapia, terapia ormonale, immunoterapia, terapia sperimentale e/o altri agenti o terapie concomitanti.
2. I pazienti devono sottoporsi a laparoscopia diagnostica per la valutazione della malattia per le biopsie tissutali per confermare la diagnosi con chirurgia riduttiva del tumore a intervalli pianificati dopo il completamento di 3-4 cicli di trattamento. Per coloro che non sono idonei dal punto di vista medico a sottoporsi a laparoscopia, come determinato dall'investigatore. (radiologia interventistica) possono essere utilizzate biopsie del nucleo guidate da IR.
3. I pazienti devono essere candidati idonei per la chemioterapia neoadiuvante pianificata (NACT) con combinazione di carboplatino e paclitaxel somministrati per via endovenosa (IV) ogni 3 settimane (IV Q3W).
4. Tessuto da un campione d'archivio o biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale.
5. Età ≥ 18 anni.
6. Aspettativa di vita > 3 mesi.
7. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Ematologico

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/microlitro (mcL).
     • Piastrine ≥ 100.000/mcL.
     • Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO)

   • Renale

     • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE
     • Misurata o calcolata una clearance della creatinina ≥60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl). La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

   • Epatico

     • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN OR
     • Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
     • Aspartato transaminasi (AST/SGOT) e alanina transaminasi (ALT/SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche.
     • Albumina > 2,5 mg/dL

   • Coagulazione

     • Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
     • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
9. Gravidanza negativa nelle urine o nel siero ≤ 72 ore (ovvero 3 giorni) prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio se non sterilizzato chirurgicamente. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile (non sterilizzati chirurgicamente o privi di mestruazioni da > 1 anno) devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite contemporaneamente o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso della lo studio e almeno 120 giorni dopo l'ultima dose dello studio.
11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che sono attualmente o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
2. Istologia che mostra carcinoma ovarico epiteliale mucinoso o di basso grado.
3. Pazienti che probabilmente non saranno sottoposti a IDS secondaria al performance status o alle sedi della malattia. Se al momento dell'intervento chirurgico, il paziente è considerato resecabile chirurgicamente senza residuo grossolano, il paziente non sarà idoneo per lo studio.
4. Pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non utilizzi steroidi per almeno 28 giorni prima del trattamento in studio.
5. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
6. Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD1, anti-PDL1, anti-CD137, antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-cellula T -stimulation o checkpoint pathways) o agente anti-PDL2.
7. Malattia intercorrente incontrollata inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
8. - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
9. Precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
10. Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o non si è ripresa (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a eventi somministrati in precedenza. Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per questo studio. Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi due anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
12. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
13. È incinta o sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
14. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
15. Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
16. - Ricevuto vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
17. Il paziente ha il bacillo tubercolare attivo (TB).
18. Paziente con nota ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti (ingredienti inattivi).
19. Paziente sottoposto a concomitante terapia biologica aggiuntiva.
20. Qualsiasi altra malattia/condizione medica o psichiatrica grave che, a giudizio dello/degli sperimentatore/i, possa interferire o limitare la conformità con i requisiti/trattamento dello studio.