Studio di SYSA1801 nel trattamento di Claudin (CLDN) 18.2 Tumore solido maligno avanzato positivo

Criterio di inclusione:

1. I soggetti forniscono volontariamente il consenso informato documentato;
2. Soggetti maschi o femmine ≥ 18 anni e ≤ 75 anni;
3. Soggetti con tumori solidi maligni localmente avanzati non resecabili o metastatici confermati da istologia e/o citologia ed espressione positiva di CLDN 18.2 nel tessuto tumorale confermata dal laboratorio centrale: fase di aumento della dose definita come IHC ≥ 1+ dal test IHC del laboratorio centrale; fase di espansione della dose e studi di coorte di estensione definiti come CLDN18.2 espressione in ≥ 40% delle cellule tumorali, l'IHC ≥ 2+);

4. I soggetti hanno soddisfatto i seguenti requisiti in base alle diverse fasi: Fase I: i soggetti non hanno ricevuto un trattamento standard, o il trattamento standard ha fallito o era intollerante, o non hanno condizioni per ricevere un trattamento standard; Stadio II: i soggetti avevano ricevuto almeno una precedente linea di chemioterapia sistemica con chiara progressione della malattia confermata dallo sperimentatore o documentata da cartelle cliniche, nelle seguenti coorti di fase II:

   Coorte A: carcinoma gastrico/adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea Coorte B: carcinoma pancreatico Coorte C: carcinoma polmonare non a piccole cellule Coorte D: altri tumori solidi che esprimono CLDN 18.2;

5. punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1 e aspettativa di vita ≥ 3 mesi;
6. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST1.1;
7. La funzionalità dell'organo principale ha soddisfatto i seguenti criteri entro 7 giorni prima dell'arruolamento (nessuna trasfusione di sangue, EPO, G-CSF o altro trattamento di supporto medico entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio): neutrofili ≥ 1,5 × 10^9 /L, piastrine ≥ 100 × 109/L, emoglobina ≥ 90 g/L o ≥ 5,6 mmol/L; Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × Limite superiore del range normale (ULN), tempo di trombina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN, creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN, bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN per soggetti con sindrome di Gilbert o metastasi epatiche), Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche);
8. Le donne fertili devono avere test di gravidanza negativi prima dell'ingresso nello studio;
9. Gli uomini e le donne fertili devono accettare di adottare misure contraccettive efficaci dalla firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione;
10. Comprendere i requisiti di prova e disposti a seguire le procedure di prova e di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento;
2. I soggetti che non si sono ripresi dalle reazioni avverse causate da un precedente trattamento antitumorale (fare riferimento a NCI CTCAE 5.0, ≤ grado 1 o al basale), ad eccezione della tossicità dell'alopecia, della pigmentazione e di altre condizioni, non presentano alcun rischio per la sicurezza secondo i ricercatori opinione;
3. Terapia antitumorale come chemioterapia, radioterapia, bioterapia, terapia mirata, immunoterapia e altri trattamenti antitumorali entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio e i seguenti elementi: Nitrosourea (come carmustina, lomustina, ecc.) o mitomicina C sono stati entro 6 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio; Fluorouracile orale e farmaci mirati a piccole molecole entro 5 emivite prima della somministrazione del farmaco in studio; Terapia endocrina o medicinali tradizionali cinesi con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio; Radioterapia palliativa per metastasi ossee o radioterapia locale per alleviare il dolore entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio; I farmaci per gli eventi correlati alle metastasi ossee (come l'acido zoledronico, ecc.) non hanno influenzato l'arruolamento;
4. - Soggetti che sono stati sottoposti a chirurgia maggiore (esclusa l'agobiopsia) entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio, o che si prevede di sottoporsi a chirurgia maggiore durante il periodo di studio, o che presentano gravi ferite non cicatrizzate, traumi, ulcere, ecc.;
5. Soggetti con precedente intolleranza all'anticorpo monoclonale CLDN 18.2 o componenti noti di SYSA1801 o gravi reazioni allergiche;
6. Soggetti con sintomi di metastasi cerebrali o della pia madre; Possono essere presi in considerazione soggetti con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) nelle seguenti condizioni: soggetti con metastasi cerebrali senza trattamento e senza sintomi, o con evidenza di imaging di stato libero da progressione che dura da almeno 4 settimane dopo il trattamento e senza trattamento ormonale o antiepilettico per almeno 4 settimane;
7. Soggetti con versamento della cavità corporea (versamento pleurico, ascite, versamento pericardico, ecc.) che necessitano di trattamento locale o drenaggio ripetuto e che sono scarsamente controllati dal giudizio degli investigatori;
8. Concomitanza di altri tumori maligni (ad eccezione della storia dei seguenti tumori che si sono verificati e sono stati curati 5 anni fa: non melanoma, cancro della pelle, carcinoma in situ o tumore non invasivo);
9. Malattia cardiaca clinicamente significativa entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio, tra cui: infarto miocardico, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare o altre malattie cardiache acute e incontrollabili; Una storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare persistente, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare a torsione di punta); insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV della New York Heart Association (NYHA); QTc > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi) o Storia personale o familiare di sindrome congenita del QT lungo (Naring A, 2012); Aritmie che richiedono un trattamento con farmaci antiaritmici (i soggetti con fibrillazione atriale controllabile dalla frequenza cardiaca> 1 mese prima della prima somministrazione del farmaco in studio erano idonei per l'inclusione);
10. I soggetti con evidenza di rischio di sanguinamento gastrico o perforazione gastrica non sono idonei per l'inclusione secondo il giudizio degli investigatori;
11. Colite attiva, inclusa colite infettiva, colite da radiazioni e colite ischemica, entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio;
12. Ostruzione pilorica o vomito persistente ricorrente (definito come vomito ≥ 3 volte in 24 ore);
13. Neuropatia periferica ≥ grado 2 (fare riferimento a NCI CTCAE 5.0);
14. Soggetti con epatite attiva B o C (HBsAg positivi e/o HBcAb positivi con titolo di HBV DNA superiore a 1000 copie/mL o 200 IU/mL; HCV Ab positivi con titolo di HCV RNA superiore al limite superiore del valore normale);
15. HIV positivo o infezione da sifilide che richiede un trattamento sistematico;
16. Soggetti che hanno ricevuto una terapia immunosoppressiva sistemica, compresi i glucocorticoidi, entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio; Soggetti autorizzati ad utilizzare dosi fisiologiche sostitutive di idrocortisone o farmaci similari;
17. Soggetti con malattie autoimmuni attive che richiedono terapia immunosoppressiva sistemica negli ultimi 2 anni;
18. I soggetti hanno ricevuto altri farmaci della sperimentazione clinica entro 28 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio;
19. I soggetti hanno ricevuto in passato farmaci coniugati con anticorpi mirati al CLDN 18.2;
20. Soggetti che non sono appropriati per questa sperimentazione clinica a discrezione dello sperimentatore.