Een studie om adaptieve dosering van ipilimumab en nivolumab combinatie-immunotherapie te evalueren

Inclusiecriteria:

• Histologische diagnose van inoperabel III of stadium IV gemetastaseerd melanoom.
• Proefpersonen moeten ten minste 1 extracraniale, inoperabele, niet-botachtige laesie hebben die radiografisch meetbaar is (gebaseerd op RECIST 1.1).
• Geen eerdere CTLA-4- of PD-1/PD-L1-therapie voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte.
• ECOG-prestatiestatus van 0-1.
• Levensverwachting ≥ 4 maanden.

• Screening laboratoriumparameters:

  • Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2000/μL;
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μL;
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/μL;
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl;
  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN);
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (< 3 mg/dL voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert);
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule): CrCl vrouw = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85] / [72 x serumcreatinine in mg/dl] mannelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00] / [72 x serumcreatinine in mg/dl]
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten 2 methoden van effectieve anticonceptie uit de screening gebruiken en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 23 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct; stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

[Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als degenen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak).] Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten 2 aanvaardbare methoden van effectieve anticonceptie gebruiken vanaf dag 1 en gedurende 31 weken na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

Aanvaardbare methoden van effectieve anticonceptie worden beschreven in de volgende tabel:

• Barrièremethoden - Mannencondoom plus zaaddodend middel, kapje plus zaaddodend middel of pessarium plus zaaddodend middel.
• Intra-uteriene apparaatmethoden - Koper T, of Levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem (bijv. Mirena®), ook beschouwd als een hormonale methode.
• Hormonale methoden-implantaten, hormooninjectie of -injectie, combinatiepil, minipilimumabll of patch.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve auto-immuunziekte of elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Geschiedenis van motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Syndroom van Guillain-Barre, Myasthenia Gravis).
• Andere actieve, gelijktijdig optredende maligniteiten die voortdurende systemische behandeling vereisen of interfereren met radiografische beoordeling van melanoomrespons zoals bepaald door de onderzoeker.
• Bekende immunodeficiëntie of HIV-, Hepatitis B- of Hepatitis C-infectie. Antilichamen tegen hepatitis B of C zonder bewijs van actieve infectie kunnen worden toegestaan.
• Geschiedenis van ernstige allergische reacties op onbekende allergenen of componenten van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Andere ernstige ziekten (bijv. ernstige infecties waarvoor antibiotica nodig zijn, bloedingsstoornissen).
• Geestelijke beperking die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek in gevaar kan brengen.
• Gebrek aan beschikbaarheid voor immunologische en klinische beoordelingen of follow-upcontact na de studie om terugval en overleving te bepalen.
• Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn, zoals blijkt uit een positieve serumzwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden), uitgevoerd binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel en uit een urinezwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Elke aandoening die, naar het klinische oordeel van de behandelend arts, de proefpersoon waarschijnlijk zal beletten zich aan enig aspect van het protocol te houden of die de proefpersoon een onaanvaardbaar risico kan opleveren.